Гиперинсулинизм –это единственный и наиболее распространенный механизм гипогликемии у новорожденных. Нарушение регуляции секреции инсулина является ответственной за проходящие и продолжительные формы неонатальной гипогликемии, и врожденные генетические заболевания инсулиновой регуляции, представлено наиболее распространенными заболеваниями, связанными со стойкой гипогликемией. Мутации по крайней мере в пяти генах могут быть ассоциированы с врожденным гиперинсулинизмом: они (гены), кодируют глюкокиназу, глютамат дегидрогеназу, митохондриальный фермент короткоцепочечную 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназу и два компонента (рецептор 1 сульфонилмочевины и внутренний очиститель калиевого канала подсемейства J ,11 член)АТФ- зависимых калиевых каналов (К АТР каналы). КАТР гиперинсулинизм является наиболее распространенной и тяжелой формой врожденного гиперинсулинизма. Дети, страдающие от КАТР гиперинсулинизма уже вскоре после рождения имеют налицо все признаки тяжелой персистирующей гипогликемии, в большинстве случаев не отвечающей на медикаментозную терапию, соответственно, потребовавшая выполнения панкреатэктомии. У более 40-60%детей с К АТР гиперинсулинизмом дефект ограничивался фокальным поражением поджелудочной железы. У таких детей, отмечены хорошие результаты локальной резекции с целью излечения с минимумом осложнений, присущих субтотальной панкреатэктомии. Гиперинсулинизм может быть также частью других состояний, таких как синдром Беквита –Видемана и врожденных нарушений гликозилирования. Диагностика и терапия у детей с врожденным гиперинсулинизмом требует мультидисциплинарного подхода для достижения цели терапии: предупреждение постоянного повреждения головного мозга, вследствие рецидивирующей гипогликемии.
Авторы изучали оригинальные статьи, посвященные гиперинсулинизму в PubMed опубликованные в период с 1970-2006г. Для поиска использовали термины « гипогликемия», «гиперинсулинизм», «КАТР гиперинсулинизм», «глюкокиназа», «глютамат дегидрогеназа», «короткоцепочечная 3-гидроксиацил- КоА-дегидрогеназа». Все найденные научные статьи были на английском языке в полном изложении.Изучались также реферативные сообщения в дополнение к найденным статьям.
Этиология гипогликемии в неонатальном периоде.
Гипогликемия- это часто встречающаяся проблема у детей в период новорожденности, которая должна быть диагностирована и разумно курироваться, избегая возникновения судорог и долговременного повреждения головного мозга. Терапия осложняется, тем фактом, что у новорожденных присутствует необыкновенно широкий спектр возможных причин гипогликемии. Они включают в себя транзиторные формы гипогликемии, которые могут наблюдаться и у здоровых новорожденных, более продолжительные формы гипогликемии, которые ассоциированы с осложнениями беременности и родов и состояния неонатального периода с продолжительной гипогликемией, вызванной эндокринными или метаболическими заболеваниями.
Раздел 1. Этиология гипогликемии у новорожденных.
Транзиторная гипогликемия новорожденных.
На 1 день жизни- незрелость развития при быстрой адаптации в внеутробному существованию(механизм: уменьшение кето- и глюконеогенеза)
На 2 день жизни- транзиторная гипогликемия ,вследствие материнских факторов:
сахарный диабет у матери (механизм: гиперинсулинизм)
внутривенное введение глюкозы в течение родовой деятельности (механизм: гиперинсулинизм)
медикаменты: пероральный прием средств понижающих сахар крови, прием тербуталина и пропранолола (механизм: гиперинсулинизм)
Продолжительная гипогликемия у новорожденных.
Перинатальный стрессовый гиперинсулинизм ( низкая масса тела при рождении, асфиксия в родах, токсикоз и преэклампсия у матери, преждевременные роды)
Синдром Беквита-Видемана
Гипопитуитаризм
Стойкая (постоянная) гипогликемия у новорожденных(причина которой во врожденных эндокринных и метаболических заболеваниях)
Врожденный гиперинсулинизм
Гиперинсулинизм при дефектах АТФ-зависимых калиевых каналов (мутации SUR1 и Kir 6.2)
Гиперинсулинизм при дефекте глютаматдегидрогеназы
Гиперинсулинизм при дефекте глюкокиназы
Гиперинсулинизм при дефекте короткоцепочечной 3-гидроксиацил- CoA дегидрогеназы
Врожденные болезни гликозилирования
Нарушение обратной гормональной регуляции
Гипопитуитаризм
Надпочечниковая недостаточность
Дефекты ферментов глюконеогенеза и глюкогенолиза
Дефекты окисления жирных кислот
Так например, известно, что 50% здоровых новорожденных неспособны удерживать голодовой уровень глюкозы в плазме крови на уровне 50мг/дл в продолжении 8 часов после родов.1 Высокий риск гипогликемии у здоровых новорожденных отражается включением после рождения путей печеночного глюконеогенеза и кетогенеза. Эти биохимические пути быстро созревают в течение 2-3 дней жизни, и восприимчивость здоровых новорожденных к гипогликемии разрешается. Сахарный диабет у матери или определенные препараты могут оказать прямое участие в повышении риска гипогликемии в течение первых нескольких дней после родов. Перинатальные осложнения, такие как асфиксия в родах или другие перинатальные стрессы, могут ассоциироваться с продолжительной гипогликемией, которая может персистировать в течение нескольких недель после родов. Основной и самой распространенной причиной транзиторной и проходящей гипогликемии в первые 12 часов после рождения, является физиологическая незрелость к голодовой адаптации. Особое значение в обзоре определено довольно распространенным генетическим болезням, ассоциированным с врожденным гиперинсулинизмом, хотя как, до сих пор, понятие длительного гиперинсулинизма ассоциировалось с перинатальным стрессом. Другие хорошо известные факторы риска неонатальной гипогликемии, такие как сахарный диабет у матери или понижающие сахар препараты в обзоре отражены не будут.
Врожденный гиперинсулинизм.
Врожденный гиперинсулинизм (CHI) - представляет собой клинически, генетически и морфологически гетерогенную группу заболеваний и характеризуется нарушением регуляции секреции инсулина, и как результат, тяжелой персистирующей гипогликемией. В течение последних 10 лет, результатом прогресса в области молекулярной генетики и понимании биохимических процессов в работе β-клеток, является понимание патофизиологии многих форм врожденного гиперинсулинизма. Несмотря на эти достижения, лечение детей с врожденным гиперинсулинизмом остается одной из больших проблем детских эндокринологов.
Первое описание «идиопатической гипогликемии у детей» относится к 1954году,автором MacQuarrie.2 К врожденному гиперинсулинизму имеет отношение большое количество терминов, включая незидиобластоз, лейцин-зависимая гипогликемия, дисрегуляция островковой зоны поджелудочной железы, а также персистирующая гиперинсулинемическая гипогликемия у младенцев.
Распространенность во всем мире гиперинсулинизма составляет приблизительно от 1 на 30 000 до 1 на 50 000 живорожденных,3 но в некоторых изолированных популяциях, расценивается как 1 на 3200.4Высокий уровень- 1 на 2500 живорожденных было отмечено на территории, где часты близкородственные браки арабов Пиренейского полуострова.5
Классификация генетических форм врожденного гиперинсулинизма
Молекулярно-генетическая основа врожденного гиперинсулинизма.
С гиперинсулинизмом связаны мутации в 5 белках: рецептор 1 к сульанилмочевине(SUR-1 ,член подсемейства АТФ-зависимой группы белков, кодируемых ABCC8- АТФ-зависимое подсемейство C номер 8); Kir 6.2 (кодируется KCNJ11-член11, подсемейства J выпрямляющий внутренние калиевые каналы),6 глюкокиназа ( кодируется GCK геном) 7, глютаматдегидрогеназа (GDH, кодируется геном GLUD-1-глютаматдегидрогеназой 1)8 и митохондриальные ферменты короткоцепочечная 3-гидроксиацил- CоА-дегидрогеназа (SCHAD, кодируется HADH-гидрокси-ацил-Co А дегидрогеназа.; белки SUR-1 и Kir 6.2 их комбинация в АТФ-зависимых калиевых каналах β-клеток.
|
Генетический вариант |
Ген |
Хромосома |
Наследование |
Клинические проявления |
Лечение |
|
K ATP-HI |
ABCC8
KCNJ11 |
11p15 |
Распространенный-AR; Очаговый-гетерозигота по родительской мутации |
Тяжелый гиперинсулинизм,
не отвечающий на медикаментозную терапию |
Панкреатэктомия |
|
Доминантный
K ATP-HI |
ABCC8
KCNJ11 |
11p15 |
AD |
Легкий, поддающийся медикаментозной коррекции |
Диазоксид |
|
GDH-HI |
GLUD-1 |
10q |
AD |
Белковая чувствительность, гипераммониемия |
Диазоксид |
|
GK-HI |
GCK |
7p |
AD |
Различные |
Диазоксид |
|
SCHAD-HI |
HADH |
4q |
AR |
Аномальный спектр ацил-карнитина |
Диазоксид |
Гиперинсулинизм при дефекте АТФ-зависимых калиевых каналов.
Мутации, вызывающие утрату функций АТФ-зависимых калиевых каналов (K ATP channel), результатом чего, является К AТФ-канальный гиперинсулинизм (K ATP- HI) наиболее распространенная форма тяжелого врожденного гиперинсулинизма.
K ATP- HI в большинстве случаев является причиной большого веса при рождении, потому что, чрезмерная секреция инсулина является стимулятором роста плода, выраженной неонатальной гипогликемии и отсутствием ответа от терапии диазоксидом. За некоторым исключением, новорожденные с K ATP- HI неудовлетворительный эффект от медикаментозной терапии, заставляет прибегать к панкреатэктомии для контроля над гипогликемией.
Белок SUR-1(генABCC8 состоит из 39 экзонов) и сгруппирован с белком Kir6.2 (генKCNJ11) . Найдено более чем 100 мутаций ABCC8(мутации сайта сплайсинга, миссенс мутации, нонсенс мутации, инсерции, делеции и др, однако приблизительно 60% из них, пересекаются с геном NBF2) и 20мутаций KCNJ11.Большинство описанных мутаций в ABCC8 и KCNJ11-рецессивные, однако есть несколько доминантных мутаций в гене ABCC8 и одна в гене KCNJ11.12,13,14,15 Доминантные дефекты как правило более мягкие и могут поддаваться терапии диазоксидом. Интересно, что гетерозиготное носительство усиливающих функцию мутаций в гене KCNJ11, является причиной транзиторного или длительного неонатального сахарного диабета.16
Существуют две определенные гистологические формы K ATP- HI- диффузный гиперинсулинизм ( DiCHI) и фокальный (ограниченный) гиперинсулинизм (FoCHI). Случаи фокального гиперинсулинизма составляют приблизительно 40-60% из всех случаев K ATP- HI при которых необходима панкреатэктомия. При FoCHI соматическое снижение гомозиготности (гемизиготности) унаследованной от отца мутации в генах ABCC8 и KCNJ11 и специфическая потеря материнского аллеля в регионе импринтинга на 11р 15 приводит к фокальным изменениям- гиперплазии групп островковых клеток (фокальному аденоматозу).Эти изменения экспрессии импринтинговых генов в регионе 11р 15.5, включают также гены, связанные с клеточной пролиферацией, такие как H19, CDKN1C и ген, кодирующий инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF2).
Достопримечательно, что потеря гетерозиготности в регионе11р15 может наблюдаться при инсулиномах.18 Морфология при фокальных изменениях нормальна.20
В прошлом, термин незидиобластоз, под которым понимали стойкую диффузную пролиферацию незрелых островковых клеток из панкреатических протоков, был принят как патологоанатомическое основание у детей с врожденным гиперинсулинизмом. 21 Несмотря на то, что термин продолжает использоваться в литературе, 21общепризнано, что незидиобластоз- это нормальная характерная особенность поджелудочной железы в период новорожденности 22 и не имеет отношения к гиперинсулинизму.
Гиперинсулинизм при дефекте глютаматдегидрогеназы.
Вторая по распространенности форма врожденного гиперинсулинизма- это «глютаматдегидрогеназный» гиперинсулинизм (GDH-HI), также известный как синдром гиперинсулинизма и гипераммонемии ( обзор Stenley 23), причиной которого служит стимулирующая функцию мутация в митохондриальном ферменте-глютаматдегидрогеназе ( GDH).8 Этот фермент, является ключевым регулятором метаболизма аминокислот и аммиака в β-клетках, печени и мозге.
Признаком GDH-HI являются рецидивирующая гипогликемия натощак и после еды, сочетающаяся с персистирующим бессимптомным подъемом уровня аммиака в крови. Пациенты зачастую остаются не диагностированными в течение нескольких месяцев, в связи с недостаточой выраженностью симптомов при рождении, более того, эти дети обычно не макросомики, как бывает при K ATP-HI. У детей с GDH-HI редко бывают генерализованные судороги.26 Гипогликемия после еды и натощак у пациентов с GDH-HI без труда контролируется введением диазоксида.
Гиперинсулинизм при дефекте глюкокиназы.
Редкая форма врожденного гиперинсулинизма (CHI) – «глюкокиназный» гиперинсулинизм (GK-HI), причиной которого служит активирующая мутация в гене GCK, который кодирует глюкокиназу,7 гексокиназа, которая обеспечивает восприимчивость глюкозы β-клетками поджелудочной железы и по-видимому, имеющая такую же роль в эндокринных клетках , гепатоцитах и гипоталамических нейронах. В β-клетках, глюкокиназа контролирует стадию лимитирующую скорость метаболизма глюкозы и несет ответственность за глюкозо-стимулированную секрецию инсулина 27 ( Рисунок1). При GK-HI активируются мутации в результате повышается аффинность глюкокиназы к глюкозе, закрываются АТФ-зависимые калиевые каналы и повышается секреция инсулина.
Пороговая величина глюкозы в β-клетках для секреции глюкозо-стимулированного инсулина у детей с GK-HI может снижаться до 1,5 ммоль/л ( 27 мг/дл), тогда как нормальная пороговая величина глюкозы составляет у человека 5 ммоль/л (90 мг/дл). Инактивирующая мутация в глюкокиназе приводит к началу сахарного диабета у молодых людей - гетерозигот и врожденного длительного диабета у гомозигот.27 Обе активирующая и инактивирующая мутации наследуются по аутосомно-доминантному типу. GK-HI -редкая причина врожденного гиперинсулинизма, на сегодня описано 5 мутаций при этом состоянии.28 Возраст начала и тяжесть симптоматики заметно варьируют.7,29,30,31 Некоторые мутации по-видимому, дают мягкий фенотип с гипогликемией натощак, которая отвечает на медикаментозную терапию. Другие, дают более тяжелые проявления, с выраженным снижением глюкозы и трудно поддающейся терапии гипогликемией.31 Так же, по- видимому в зависимости от генотип варьирует и морфология островковой части от визуально нормальных в одних случаях, 30 до увеличенных в размере в других. 31
Гиперинсулинизм при дефекте короткоцепочечной 3-гидроксиацил- CoA дегидрогеназы (SCHAD).
Недавно открыта мутация в гене HADH, кодирующем митохондриальный фермент SCHAD, и обоснован ассоциированный с ней врожденный гиперинсулинизм. 9,32,33 SCHAD катализирует три из четырех стадий в митохондриальном спиральном окислении жирных кислот. Гиперинсулинизм при дефекте короткоцепочечной 3-гидроксиацил CoA-дегидгогеназы (SCHAD-HI)- аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся гипогликемией натощак из-за нарушения регуляции инсулиновой секреции. Биохимические признаки, в добавление к маркерам повышенной инсулиновой секреции, являются: повышение уровня 3-гидроксибутирил-карнитина в плазме и повышение уровня 3-гидроксиглютарата в моче. В контрасте со всеми другими дефектами окисления жирных кислот, дети с SCHAD-HI не имеют признаков нарушения функции печени, кардиомиопатии или каких либо проблем со стороны скелетной мускулатуры.32 Клинические проявления SCHAD-HI весьма гетерогенны, от тяжелой ранней неонатальной гипогликемии, до более поздней мягкой гипогликемии. Гипогликемия у пациентов с SCHAD-HI успешно поддается медикаментозной терапии диазоксидом. Хотя было предположено множество вероятных механизмов,34 являющихся причиной нарушения инсулиновой секреции при дефекте SCHAD остаются недостаточными для полного разъяснения.
Другие формы гиперинсулинизма у новорожденных.
Перинатальный стресс-индуцированный гиперинсулинизм.
В добавление к генетическим нарушениям инсулиновой секреции, гиперинсулинизм, проистекающий из пролонгированной неонатальной гипогликемии, может наблюдаться в неонатальном периоде у детей, перенесших перинатальный стресс, а именно асфиксию в родах, поздний токсикоз у матери, преждевременные роды, ЗВУР. Несмотря на то, что первые описания этой формы гиперинсулинизма относятся к 1984году,35 это состояние в значительной степени игнорируется. Более чем 10% детей со ЗВУР имеют эту форму гиперинсулинизма ( СA Stanley, по не опубликованным пока сообщениям). Клинические проявления перинатального стресс-индуцированного гиперинсулинизма, характеризуются высоким уровнем утилизации глюкозы и в ответ на голодную гипогликемию, отвечает повышением уровня инсулина в плазме крови ( хотя, он может быть нормальным), низкий β-гидроксибутират, уровнь жирных кислот, а также гликемический ответ на глюкагон. В отличие от транзиторного гиперинсулинизма, наблюдаемого у детей от матерей с сахарным диабетом, перинатальный стресс-индуцированный гиперинсулинизм может персистировать от нескольких дней до нескольких недель. В группах новорожденных ставится диагноз после 1 недели жизни, возрастная медиана разрешения этого состояния равняется 6 месяцем.36 Механизм, отвечающий за нарушение инсулиновой секреции неизвестен. Тест на острый инсулиновый ответ ( AIR), показывает, что вообще, модель инсулинового ответа по повышению секреции(кальций, толбутамид, глюкоза и лейцин) у новорожденных с пролонгированным неонатальным гиперинсулинизмом сходна с нормальными контролями.36Такие дети обычно хорошо поддаются медикаментозной терапии диазоксидом.
Гиперинсулинизм при синдроме Беквита-Видемана.
Синдром Беквита - Видемана( BWS) –это клинически и генетически гетерогенное заболевание, характеризующееся макросомией и следующими физикальными признаками - гемигипертрофией, поперечными бороздками (насечками) на мочках ушей, а также точечными вдавлениями на наружной поверхности завитка ушных раковин, макроглоссией, частым наличием эмбриональной грыжи (омфалоцеле), гипогликемией и предрасположенностью к детским (эмбриональным) опухолям. Из числа всех случаев BWS, 85% являются спорадическими, 15%-наследуются аутосомно-доминантно. Несмотря на то, что большинство детей с синдромом Беквита-Видемана имеют нормальный кариотип, генетические аномалии в регионе импринтинга на 11 хромосоме (множественные нарушения экспрессии генов регулирующих импринтинг, включая гены H19,IGF2 и CDKN1C) были описаны при BWS. Из всех родословных со спорадическим и аутосомно-доминантным наследованием, мутации в гене CDKN1C наблюдались в незначительном количестве случаев. При спорадических случаях, перестройки ДНК, вовлекающие регион 11p15 были представлены в виде транслокаций, инверсий, дупликаций и однородительской дисомии (более подробные сведения можно посмотреть в обзоре Li et al 37).Гипогликемия встречалась в более чем 50% пациентов с BWS (обзор Dunne et al 10). Степень клинических проявлений крайне вариабельна - от мягких и транзиторных форм в одних случаях, до тяжелых персистирующих форм в других случаях.
По меньшей мере предлагается две теории, объясняющих природу гиперинсулинизма: одна касается инсулиноподобного действия гена IGF2, вторая заключается в нарушенной регуляции секреции самого инсулина. Механизм, лежащий в основе гиперинсулинизма у этих пациентов не ясен. Инсулиновый ответ на лейцин и аргинин описан как нормальный (в обзорах Munns and Batch 38). Недавние сообщения описывают снижение функции β-клеток К АТР каналов у пациентов с синдромом Беквита-Видемана, возникшем в результате однородительской дисомии 11p15.39 Ограниченные гистологические исследования описывают диффузную гиперплазию и гиперплазию островков поджелудочной железы (обзор Munns and Batch 38). Фенотипическая гетерогенность может вероятно обуславливаться генотипической вариабельностью и это вероятно объясняет также гетерогенность и механизмов гипогликемии .Так же ответ на медикаментозную терапию пациентов с BWS вариабельный, в некоторых случаях хорошая контролируемость, при применении ингибиторов инсулиновой секреции, тогда как в других случаях требует частичной панкреатэктомии. По неясной причине в большинстве случаев гипогликемия разрешается спонтанно.40
Гиперинсулинизм при наследственных болезнях гликозилирования.
Врожденные болезни гликозилирования (CDG)-это наследственные болезни обмена, причиной которых является дефект биосинтеза или транспорта липид-связанных олигосахаридов образующихся белковых цепей (тип 1), или согласованный процессинг протеин-связанных олигосахаридов( тип2). При наследственных болезнях гликозилирования, недостаточное гликозилирование различных гликопротеинов играет главную роль в разнообразии симптомов поражения многих органов и систем, в частности мозга, печени, желудочно-кишечного тракта , скелета.41 Гипогликемия с возможным гиперинсулинизмом была описана в случае CDG типа 1 а, причина которого в дефиците фермента-phosphomannomutase;42 причиной CDG типа 1b –является дефицит фермента- phosphomannose isomerase; 43,44 и в последнее время открытый тип- CDG тип 1d, причиной которого является дефицит фермента-dolichyl-P(Dol-P)-mannose(Man):Man 5 -N-acetyl glucosamine(GlcNAc)2 – PP-Dol-ά-1,3-mannosyltransferase.45 Патофизиология нарушений инсулиновой секреции при этих состояниях неизвестна. Гипогликозилирование рецептора к сульфонилмочевине или других белков предполагает механизм связи с инсулиновой секрецией ,Sun et al, 45 описывает островки клеточной гиперплазии у пациентов с CDG 1d и гиперинсулинизмом. Некоторые из описанных пациентов с успехом пролечены диазоксидом.
Диагностический подход при гиперинсулинизме.
Диагностика гиперинсулинизма базируется на клинических проявлениях и биохимических маркерах, отражающих в течение времени гипогликемию. Настораживающие показатели должны быть выше у крупных или маленьких на гестационный возраст младенцев, у младенцев, перенесших перинатальный стресс, а также у младенцев с семейным анамнезом по врожденному гиперинсулинизму.
Дети с врожденным гиперинсулинизмом демонстрируют тяжелую, персистирующую гипогликемию, манифестирующую судорогами, летаргией, апноэ и другими симптомами, характерными для нейроглюкопении и требует повышения глюкозы больше чем 10мг/кг/мин. Уровень инсулина в плазме при врожденном гиперинсулинизме редко повышается до критических отметок; скорее, неадекватное подавление инсулиновой секреции и низкая концентрация глюкозы крови. Диагноз гиперинсулинизм у младенцев зачастую основывается на подтверждении чрезмерной инсулиновой активности, такой как подавление уровня β-гидроксибутирата в плазме и уровня свободных жирных кислот. Так же, гликемическая реакция свыше 1,7 ммоль/л (30мг/дл) на глюкагон и продолжающаяся гипогликемия указывает избыточное действие инсулина и делает возможным верификацию диагноза. Дополнительные исследования для установления специфических форм врожденного гиперинсулинизма, включают в себя определение в плазме уровня аммиака ( GDH-HI), ацил-карнитинового профиля ( подъем 3-гидроксибутирил-карнитина) и органических кислот мочи (3-гидроксиглютарат в моче; SCHAD-HI).
Диагностика врожденного гиперинсулинизма, основанная на лабораторных показателях:
1) Гиперинсулинемия (инсулин в плазме 2 μU/мл, оценивать в зависимости от чувствительности к инсулину), отметка об отсутствии гиперинсулинемии не исключает врожденный гиперинсулинизм
2) Сниженное содержание в плазме свободных жирных кислот( менее 1,5 ммоль/л)
3) Гипокетонемия (содержание в плазме β-гидроксибутирата менее 2,0 ммоль/л)
4) Гликемическая реакция на 1 мг в/в глюкагона (глюкоза более 30мг/дл)
Молекулярно-генетическое исследование доступно для 4 из 5 известных генов, ассоциированных с врожденным гиперинсулинизмом и проводится в коммерческих лабораториях. Кроме того, тест на острый инсулиновый ответ полезен при характерных показателях: пациенты с диффузным К АТР гиперинсулинизмом, показывают аномально положительный ответ на кальций, аномально отрицательный ответ на антагонисты К АТР-каналов, толбутамид и ослабленный ответ на глюкозу.46,47 В контрасте, младенцы с глютамат-дегидрогеназным гиперинсулинизмом ингибируют повышенный ответ на лейцин.48 Тест на лейцин позволяет отдифференцировать К АТР-гиперинсулинизм от глютамат дегидрогеназного гиперинсулинизма.
Ведение и лечение больных с гиперинсулинизмом.
Ведение новорожденных с гипогликемией должно преследовать выполнение следующих задач: профилактика повреждений головного мозга при рецидивирующих гипогликемических состояниях; установление специфического диагноза(формы гиперинсулинизма) и назначение терапии; поддержание нормального режима питания в то время как, будет обеспечено безопасно переносимое питание. Новая информация о молекулярно-генетических причинах гиперинсулинизма позволяет поставить более точный диагноз и назначить специфическое для каждого варианта подходящий вид лечения. Мультидисциплинарный подход к проблеме гиперинсулинизма, является ключевой основой в лечении таких детей. (Таблица 4) Первым шагом в лечении, является коррекция гипогликемии с терапевтической целью поддержания уровня глюкозы в плазме не ниже 3,9 ммоль/л (70мг/дл). Так как дети с врожденным гиперинсулинизмом могут потребовать инфузию глюкозы со скоростью превышающей 20-30 мг/кг/мин, соответствующий венозный доступ должен быть обеспечен.
С первого момента постановки диагноза гиперинсулинизма должно быть установлен оценочный мониторинг показателей проб крови и должно быть начато пробное лечение диазоксидом. Дополнительные исследования, такие как уровень аммиака, ацил-карнитиновый профиль, острый инсулиновый ответ, поиск мутации, помогают в уточнении диагноза специфической формы врожденной гиперинсулинизма. В большинстве случаев, отсутствие ответа на диакзоксид, указывает на К АТР гиперинсулинизм и должен быть присоединен в качестве терапии в испытательном режиме препарат октреотид. У детей, не отвечающих на медикаментозную терапию и таким образом нуждающихся в хирургическом лечении должны быть произведены попытки направленные на выявление ограниченных фокальных поражений с целью проведения фокальной резекции. Этот подход требует мультидисциплинарности и команды, включающей специалистов неонатологов, эндокринологов, рентгенологов, патологоанатомов, генетиков и хирургов.
Медикаментозная терапия.
При установлении диагноза врожденного гиперинсулинизма стартовой терапией должно быть назначение препарата диазоксид. Диазоксид является ингибитором калиевых АТФ-зависимых каналов и следовательно требует присутствия функционирующих каналов на поверхности клеточной мембраны, для точки приложения, соответственно большинство пациентов с К АТР-гиперинсулинизмом не отвечают на терапию диазоксидом. Пациенты с глютамат-дегидрогеназным гиперинсулинизмом, глюкокиназным гиперинсулинизмом и короткоцепочечным 3-гидроксиацил-КоАдегидрогеназным гиперинсулинизмом и гиперинсулинизмом, индуцированным перинатальным стрессом поддаются терапии диазоксидом. Обычная дозировка диазоксида составляет 5-15мг/кг/сут, дается перорально один или два раза в день. Один из наибольших неблагоприятных эффектов приема диазоксида у новорожденных, является задержка жидкости. Сопутствующее назначение диуретиков (хлоротиазида и фуросемида) должно быть обосновано, особенно у младенцев, получающих внутривенные инфузии.
Период полураспада диазоксида у взрослых составляет 24-36 часов; ограниченные данные исследований показывают, что период полураспада препарата у детей составляет от 9,5 до 24 часов.58
Ответ на терапию диазоксидом можно оценить по прошествии 5 дней терапии. Успешный ответ должен быть достигнут при сохраняющихся показателях глюкозы в плазме крови после приема пищи свыше 3,9 ммоль/л ( 70 мг/дл). Длительность голодания должна быть дифференцированно установлена в зависимости от каждого конкретного случая, и основываться на возрасте пациента.
Препаратом второй линия медикаментозной терапии у новорожденных не отвечающих на терапию диазоксидом является октреотид(сандостатин). Это пролонгированного действия соматостатин, аналог ингибитора инсулиновой секреции, индуцирующий гиперполяризацию β-клеток, прямой ингибитор потенциалозависимых кальциевых каналов и периферических путей инсулиновой секреции. Октреотид вводится подкожно каждые 6-8 часов в дозе 5-20 μг/кг/сут или в виде постоянной инфузии. Начальный ответ на октреотид(сандостатин) бывает хорошим у большинства детей с врожденным гиперинсулинизмом, но иногда, после нескольких доз ,развивается тахифилаксия, назначение долговременной терапии в большинстве случаев нецелесообразно.
Использование блокаторов кальциевых каналов сокращает активность потенциалозависимых кальциевых каналов предлагается как альтернатива медикаментозной терапии при дазоксид-резистентных случаях. Некоторые сообщения свидетельствуют об успешном применении терапии нифедипином ( обзор Muller et al 59), но нет долговременных исследований по применению нифедипина и большинство центров этот препарат не применяют.
Глюкагон, требует постоянной внутривенной инфузии 1 мг/сут может помочь поддержать эугликемическое состояние у новорожденных, ожидающих хирургическое лечение.. Медикаментозный подход к новорожденным не подлежащих хирургическому лечению при резистентном врожденном гиперинсулинизме, заключается в постоянном инфузионном введении глюкагона и октреотида(сандостатина) в комбинации с постоянным энтеральным питанием. 60
Лечение врожденного гиперинсулинизма.
Неотложная терапия: болюсное введение глюкозы-0,2г/кг( 2мл/кг- 10% декстрозы)
Поддерживающая инфузия глюкозы : 8-10мг/кг/мин, увеличение инфузии необходимо при уровне глюкозы крови более 70 мг/дл
Диазоксид: 5-15 мг/кг/сут перорально в два приема, побочные эффекты- задержка жидкости и гипертрихоз, тромбоцитопения..
Октреотид(сандостатин): 5-20 μг/кг/сут, подкожно, разделяя на 3-4 введения, побочные эффекты включают в себя диарею, стеаторею, дискомфорт в животе(вздутие), холелитиаз.
Глюкагон:1 мг/сут, требует непрерывной внутривенной инфузии, побочные эффекты включают в себя тошноту, рвоту и резкий скачок гипогликемии после отмены препарата.
Хирургическое лечение.
Хирургическое лечение, особенно при фокальном К АТР-гиперинсулинизме, требует мультидисциплинарного подхода, привлечение детских эндокринологов, рентгенологов, патологоанатомов и хирургов-экспертов по данному заболеванию. Когда медикаментозная терапия безуспешна и хирургия является неизбежной, необходимо рассматривать возможность перевода ребенка в специализированный стационар.
Системный подход направлен на дифференцировку фокального поражения в сравнении с диффузным. Дополнение18 F-fluoro-L-DOPA PET сканирования, было доказано, что интраоперационная оценка замороженных срезов играют важнейшую роль в идентификации фокальных нарушений и определяет объем операции.61 Этот подход к ведению может уберечь от необходимости в первично тотальной панкреатэктомии и связанных с этим осложнений. Несмотря на то, что ограниченный несколькими случаями применения лапароскопии при локализованном и выявлении фокальных поражений является новым и многообещающим подходом.62 Новорожденные с диффузным поражением требуют выполнения тотальной панкреатэктомии ( 95-98%) для контроля за гиперинсулинизмом и мощной дополнительной терапией диазоксидом, октреотидом и /или частого питания поддерживающей эугликемию. Некоторые пациенты нуждаются в дополнительной повторной резекции поджелудочной железы в связи с тяжелой не купирующейся гипогликемией.
Прогноз и исход.
Доступны ограниченные данные о долговременных исходах у детей с гиперинсулинизмом, но такие дети имеют риск тяжелых осложнений, свойственных для данного заболевания, и последствий терапии. Риск развития сахарного диабета приписывают панкреатэктомии, но вероятнее всего, и у пациентов не подвергавшиеся хирургическому лечению в течение жизни,63 также может с большой вероятностью развиться сахарный диабет ( CA Stanley,по не опубликованным еще данным наблюдений).
В большой группе пациентов с врожденным гиперинсулинизмом (114 человек) доля сахарного диабета после панкреатэктомии превышала 27% и наивысший процент (71%) наблюдался у пациентов, перенесших более чем одну резекцию. В той же самой группе описана высокая частота (44%) задержек психоневрологического развития.64 В другой группе из 90 пациентов с врожденным гиперинсулинизмом, тяжелая умственная отсталость наблюдалась в 8%, и менее тяжелая в 18% случаев. Эти авторы основывались на том, что задержка психомоторного развития чаще наблюдается у детей перенесших неонатальную гипогликемию, чем у тех, которые перенесли ее в течение младенчества.65 В наших наблюдениях, процент пациентов с задержкой психомоторного развития с врожденным гиперинсулинизмом составил около 30%; пациенты с врожденным гиперинсулинизмом, перенесшие хирургическое лечение имеют более высокий шанс иметь психоневрологические проблемы, нежели пациенты, получавшие медикаментозную терапию.66
Выводы.
Идентификация молекулярно-генетических причин врожденного гиперинсулинизма позволило прийти к пониманию гетерогенности пациентов с этим состоянием. Так же, признание двух различных гистологических картин К АТР-гиперинсулинизма, стало результатом создания протоколов, предназначенных делать отличия между диффузной и фокальной формами заболевания и локализовывать фокальные изменения с гарантией их хирургического удаления. За последнее время отмечаются определенные достижения в плане развития эффективной медикаментозной терапии.
References
Lubchenco LO and Bard H (1971) Incidence of hypoglycemia in newborn infants by birth weight and gestational age. Pediatrics 47: 831-838
McQuarrie I (1954) Idiopathic spontaneously occurring hypoglycemia in infants; clinical
significance of problem and treatment. AMA Am J Dis Child 87: 399
Braining GJ (1990) Recent advances in hyperinsulinism and the pathogenesis of diabetes
mellitus. Curr Opin Pediatr 2: 758-765
Otonkoski T et al. (1999) A point mutation inactivating the sulfonylurea receptor causes
the severe form of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy in Finland.
Diabetes 48: 408-415
Thomas PM et al. (1995) Mutations in the sulfonylurea receptor gene in familial
persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Science 268: 426 – 429
Thomas PM et al. (1996) Mutation of the pancreatic islet inward rectifier Kir6.2 also
leads to familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Hum Mol Genet
11:1809-1812
Glaser В et al. (1998) Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase
mutation. N Engl J Med 338: 226-230
Stanley CA et al. (1998) Hyperinsulinism and hyperammonemia in infants with
regulatory mutations of the glutamate dehydrogenase gene. N Engl J Med 338: 1352—
1357
Clayton PT et al. (2001) Hyperinsulinism in short-chain L-3-hydroxyacyl-CoA
dehydrogenase deficiency reveals the importance of β-oxidation in insulin secretion. J
Clin Invest 108: 457-465
Dunne MJ et al. (2004) Hyperinsulinism in infancy: from basic science to clinical
disease. Physiol Rev 84: 239-275
Fournet JC and Junien С (2003) The genetics of neonatal hyperinsulinism. Horm Res 59
(Suppl 1): 30-34
Huopio H et al. (2000) Dominantly inherited hyperinsulinism caused by a mutation in th
sulfonylurea receptor type 1. Diabetes 106: 897-906
Thornton PS et al. (2003) Clinical and molecular characterization of a dominant form of
congenital hyperinsulinism caused by a mutation in the high-affinity sulfonylurea
receptor. Diabetes 52: 2403-2410
Magge SN et al. (2004) Familial leucine-sensitive hypoglycemia of infancy due to a
dominant mutation of the P-cell sulfonylurea receptor. J Clin Endocrinol Metab 89:
4450-4456
Lin YW et al. (2006) A novel KCNJ11 mutation associated with congenital
hyperinsulinism reduces the intrinsic open probability of P-cell ATP-sensitive potassium
channels. J Biol Chem 281: 3006-3012
Gloyn AL et al. (2004) Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive
potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med 350:
1838-1849
Verkarre V et al. (1998) Paternal mutation of the sulfonylurea receptor (SURl) gene and
maternal loss of 1 lpl5 imprinted genes lead to persistent hyperinsulinism in focal
adenomatous hyperplasia. J Clin Invest 102: 1286-1291
Sempoux С et al. (2003) The focal form of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of
infancy: morphological and molecular studies show structural and functional differences
with insulinoma. Diabetes 52: 784-794
Fournet JC et al. (2001) Unbalanced expression of 1 lpl5 imprinted genes in focal forms
of congenital hyperinsulinism: association with a reduction to homozygosity of a
mutation in ABCC8 or KCNJ11. Am J Pathol 158: 2177-2184
Suchi M et al. (2003) Histopathology of congenital hyperinsulinism: retrospective study
with genotype correlations. Pediatr Dev Pathol 6: 322-333
Yakovac WC et al. (1971) PCell nesidioblastosis in idiopathic hypoglycemia of infancy.
J Pediatr 79: 226-231
Rahier J et al. (2000) Persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy: a
heterogeneous syndrome unrelated to nesidioblastosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
82: F108-F112
Stanley С А (2004) Hypermsulinism/hyperammonemia syndrome: insights into the
regulatory role of glutamate dehydrogenase in ammonia metabolism. Mol Genet Metab
81 (Suppl 1): S45-S51
Kelly A et al. (2002) Glutaminolysis and insulin secretion: from bedside to bench and
back. Diabetes 51 (Suppl 3): S421-S426
Hsu BY et al. (2001) Protein-sensitive and fasting hypoglycemia in children with the
hyperinsulmism/hyperammonemia syndrome. J Pediatr 138: 383—389
Raizen DM et al. (2005) Central nervous system hyperexcitability associated with
glutamate dehydrogenase gain of function mutations. J Pediatr 146: 388—394
Matschinsky FM (2002) Regulation of pancreatic P-cell glucokinase: from basics to
therapeutics. Diabetes 51 (Suppl 3): S394-S404
de Lonlay P et al. (2005) Dominantly inherited hyperinsulinaemic hypoglycaemia. J
Inherit Metab Dis 28: 267-276
Christesen HB et al. (2002) The second activating glucokinase mutation (A456V):
implications for glucose homeostasis and diabetes therapy. Diabetes 51: 1240-
1246
Gloyn AL et al. (2003) Insights into the biochemical and genetic basis of glucokinase
activation from naturally occurring hypoglycemia mutations. Diabetes 52: 2433-
2440
Cuesta-Munoz AL et al. (2004) Severe persistent hyperinsulinemic hypoglycemia due tc
a de novo glucokinase mutation. Diabetes 53: 2164-2168
Molven A et al. (2004) Familial hyperinsulinemic hypoglycemia caused by a defect in
the SCHAD enzyme of mitochondrial fatty acid oxidation. Diabetes 53: 221—227
Hussain К et al. (2005) Hyperinsulinism of infancy associated with a novel splice site
mutation in the SCHAD gene. J Pediatr 146: 706-708
Eaton S et al. (2003) Short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency
associated with hyperinsulinism: a novel glucose-fatty acid cycle? Biochem Soc Trans
31: 1137-1139
Collins JE and Leonard JV (1984) Hyperinsulinism in asphyxiated and small-for-dates
infants with hypoglycemia. Lancet 2 (8398): 311-313
Hoe FM et al. (2006) Clinical features and insulin regulation in infants with syndrome o:
prolonged neonatal hyperinsulinism. J Pediatr 148: 207-212
Li M et al. (1998) Molecular genetics of Wiedemann-Beckwith syndrome. Am J Med
Genet 79: 253-259
Munns CF and Batch JA (2001) Hyperinsulinism and Beckwith-Wiedemann syndrome.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 84: F67-F69
Hussain К et al. (2005) Hyperinsulinemic hypoglycemia in Beckwith-Wiedemann
syndrome due to defects in the function of pancreatic P-cell adenosine triphosphate-
sensitive potassium channels. J Clin Endocrinol Metab 90: 4376-4382
DeBaun MR et al. (2000) Hypoglycemia in Beckwith-Wiedemann syndrome. Semin
Perinatol 24: 164-171
Marquardt T et al. (2003) Congenital disorders of glycosylation: review of their
molecular bases, clinical presentations and specific therapies. Eur J Pediatr 162: 359—
379
Bohles H et al. (2001) Hyperinsulinaemic hypoglycaemia-leading symptom in a patient
with congenital disorder of glycosylation la (phosphomannomutase deficiency). J Inheri"
Metab Dis 24: 858-862
de Lonlay P et al. (1999) Hyperinsulinemic hypoglycemia as a presenting sign in
phosphomannose isomerase deficiency: a new manifestation of carbohydrate-deficient
glycoprotein syndrome treatable with mannose. J Pediatr 135: 379-383
Babovic-Vuksanovic D et al. (1999) Severe hypoglycemia as a presenting symptom of
carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome. J Pediatr 135: 775-781
Sun L et al. (2005) Congenital disorder of glycosylation Id presenting with
hyperinsulinemic hypoglycemia and islet cell hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 90:
4371-4375
Ferry RJ Jr et al. (2000) Calcium-stimulated insulin secretion in diffuse and focal forms
of congenital hyperinsulinism. J Pediatr 137: 239-246
Grimberg A et al. (2001) Dysregulation of insulin secretion in children with congenital
hypermsulmism due to sulfonylurea receptor mutations. Diabetes 50: 322-328
Kelly A et al. (2001) Acute insulin responses to leucine in children with the
hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Clin Endocrinol Metab 86: 3724-
3728
Stanley CA et al. (2004) Preoperative evaluation of infants with focal or diffuse
congenital hyperinsulinism by intravenous acute insulin response tests and selective
pancreatic arterial calcium stimulation. J Clin Endocrinol Metab 89: 288-296
Giurgea I et al. (2004) Acute insulin responses to calcium and tolbutamide do not
differentiate focal from diffuse congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab 89:
925-929
Dubois J et al. (1995) Hyperinsulinism in children: diagnostic value of pancreatic venous
sampling correlated with clinical, pathological and surgical outcome in 25 cases. Pediatr
Radiol 25: 512-516
Ribeiro MJ et al. (2005) Characterization of hyperinsulinism in infancy assessed with
PET and 18F-fluoro-l-DOPA. J Nucl Med 46: 560-566
Otonkoski T et al. (2006) Noninvasive diagnosis of focal hyperinsulinism of infancy with
[18F]-DOPA positron emission tomography. Diabetes 55: 13-18 1
Hardy О et al. Diagnosis and localization of focal hyperinsulinism by 18F-fluorodopa
PET scan. J Pediatr, in press
Ericson LE et al. (1977) Accumulation of dopamine in mouse pancreatic P-cells
following injection of L-DOPA. Localization to secretory granules and inhibition of
insulin secretion. Diabetologia 13: 117-124
Borelli MI et al. (1997) Presence of DOPA decarboxylase and its localization in adult rat
pancreatic islet cells. Diabetes Metab 23: 161-163
de Lonlay P et al. (2006) Congenital hyperinsulinism: pancreatic [18F]fluoro-l-
dihydroxyphenylalanine (DOPA) positron emission tomography and
immunohistochemistry study of DOPA decarboxylase and insulin secretion. J Clin
Endocrinol Metab 91: 933-940
Dayton PG et al. (1975) Metabolism and disposition of diazoxide. A mini-review. Drug
Metab Dispos 3: 226-229
Miiller D et al. (2004) Should nifedipine be used to counter low blood sugar levels in
children with persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia? Arch Dis Child 89: 83-
85
Glaser В et al. (1993) Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy: long term
treatment without pancreatectomy. J Pediatr 123: 644-650
Suchi M et al. (2004) Congenital hyperinsulinism: intraoperative biopsy interpretation
can direct the extent of pancreatectomy. Am J Surg Pathol 28: 1326-1335
De Vroede M et al. (2004) Laparoscopic diagnosis and cure of hyperinsulinism in two
cases of focal adenomatous hyperplasia in infancy. Pediatrics 114: e520—e522
Leibowitz G et al. (1995) Hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (nesidioblastosis)
in clinical remission: high incidence of diabetes mellitus and persistent P-cell dysfunctior
at long term follow up. J Clin Endocrinol Metab 80: 386-392
Meissner T et al. (2003) Long-term follow-up of 114 patients with congenital
hyperinsulinism. Eur J Endocrinol 149: 43-51
Menni F et al. (2001) Neurologic outcomes of 90 neonates and infants with persistent
hyperinsulinemic hypoglycemia. Pediatrics 107: 476-479
Steinkrauss L et al. (2005) Effects of hypoglycemia on developmental outcome in children with congenital hyperinsulinism. J Pediatr Nurs 20: 109-118
