Клиническая диагностика
Наследственная невралгическая амиотрофия (ННА) представляет собой эпизодическое расстройство, диагносцируемое клинически по критериям Европейского консорциума (Kuhlenbäumer et al., 2000)
Типично поражение чувствительных и двигательных нервов; изредка страдает автономная иннервация.
В 95% наблюдается следующее:
Внезапная тяжелая некупируемая (зачастую даже наркотическим препаратами) боль в области плечевого пояса и\или в верхних конечностях в течение нескольких дней или месяцев[van Alfen & van Engelen 2006].
Амиотрофия, развивающаяся в течение двух недель от момента начала боли [van Alfen & van Engelen 2006].
|
Табл 1. Диагностические критерии ННА |
|
Характеристика |
Критерии включения |
Совместимые критерии |
|
Возраст дебюта |
|
|
|
Клинические проявления |
-
Острая, уни- или билатеральная плексопатия
-
Тяжелая боль, предшествующая слабости на дни или недели
-
Преимущественно двигательный дефицит
-
Число обострений 1-20
-
Провоцирующие факторы: инфекции, иммунизация, хирургические операции. роды редко физические упражнения и воздействие холода
|
-
рецидивы (75%)
-
нарушения чувствительности (70%)
-
вовлечены поясничное сплетение (33%) или диафрагмальный нерв (14%)
-
вовлечены черепно-мозговые нервы 1
-
абортивные атаки (после боли не развивается слабость)
-
слабость предшествует боли
-
длительные ремиссии (до нескольких лет)
-
безболевые атаки (5%) |
|
Семейный анамнез |
|
|
|
Клинический осмотр 3 |
|
-
преобладание моторного дефекта
-
расстройства чувствительности (80%)
-
автономные симптомы (15%) 4
-
мононейропатия 5
-
а- или гипорефлексия на пораженных конечностях
-
мышечная слабость или атрофия |
|
Тяжесть течения 6 |
неполное выздоровление; персистирование неврологического дефекта, особенно после многочисленных атак
|
|
|
Электрофизиологические находки 7 |
|
|
|
Молекулярная генетика 8 |
|
|
1. обычно возвратный гортанный невр (19%) или лицевой нерв
2. обычно окулярный гипертелоризм, складки эпиканта, волчья пасть, рздвоение язычка, избытчоные складки кожи на шее и руках
3. критерий исключения: генерализованная нейропатия
4. такие как гипергидроз или синдром Горнера
5. обычно длинный грудной, передний межкостный или диафрагмальный нервы
6. критерий исключения: медленное прогрессирование двигательного дефекта (свыше 3 мес)
7. критерий исключения: электрофизиологические признаки системной генерализованной нейропатии
8. критерий исключения: PMP22 делеция или мутация(хромосома 17p11.2) ,что является признаком наследственной нейропатии со склонностью параличам от сдавления (НСПС)
Молекулярно-генетическая диагностика
Единственным известным геном, связанным с развитием ННА является SEPT9 –ген.
В 15% случаев американских семей развитие ННА генетически не связано с SEPT9 локусом.
В других странах такой процент может быть выше
Секвенирование определяет мутации в SEPT9 локусе примерно у 40% семей
Принципы диагностики
Для подтверждения клинического диагноза необходимо выявление мутации в SEPT9-гене.
Примечание: MLL-онкоген , взаимодействуя с SEPT9 в соматических клетках, может повышать риск развития острой миелоидной лейкемии.
Клиническая характеристика
Невралгические амиотрофические атаки. Обычно дебют ННА приходится на 2-3 декаду жизни (в среднем 28 лет) и заключается в возникновении острой боли. Соотношение заболеваемости мужчин и женщин 2:1.
Приступы заключаются в развитии невыносимой боли, жжения и покалывания преимущественно в плечах, шее, руках, сопровождающейся мультифокальной атрофией или парезом. Обычно вовлечение плечевого сплетения. В 1\3 случаев процесс протекает билатерально, однако с одной стороны тяжесть более существенна. С возрастом атаки развиваются реже.
Наиболее удобным обзором по ННА и спорадической идиопатической невралгической амиотрофии является обзор van Alfen & van Engelen (2006). Боль наблюдается в течение четырех недель. Слабость дебютирует с перискапулярной или перихумеральной области по прошествии одной-двух недель от момента дебюта боли (в некоторых случаях по прошествии 24 часов).
В 70% случаев вовлекаются длинные грудные и надлопаточные нервы. Часто поражаются подмышечные, мышечно-кожные, лучевые и передние межкостные нервы.в 5% случаев вовлекаются срединные и локтевые нервы.
Во многих случаях мышечная слабость остается незамеченной, особенно при поражении только перискапулярной области, что часто приводит к развитию боли и ограничению движений в течение месяцев и лет.
Нарушения чувствительности часто остаются незамеченными. Они могут включать:
гипестезию(85% случаев)
парестезии (более 50% случаев)
вазомоторные нарушения (15% случаев), проявляющиеся, например, отеком рук
Помимо мышц плечевого пояса, также при ННА могут поражаться:
поясничное и крестцовое сплетения (~33% случаев)
диафрагмальный нерв (14% случаев), что вызывает ортопноэ, расстройства дыхания и сна
возвратный гортанный нерв (3% случаев), что вызывает парез голосовых связок
лицевой и другие черепно-мозговые нервы (редко)
Описаны два типа атак ННА:
Обычный. Ремиттирующее течение с острым дебютом и полной или частичной медленной ремиссией
Редкий. Хроническое волнообразное течение с медленным развитием персиститующей боли и стойким резидуальным неврологическим дефицитом [van Alfen & van Engelen 2000]
В некоторых семьях ННА ассоциирована с неневрологическими проявлениями, существование которых может свидетельствовать о риске появления ННА еще до ее дебюта. К неневрорлогическим признакам относятся низкорослость, частичная синдактилия, окулярный гипертелоризм, укорочение пальпебральных щелей, складки эпиканта, длинная переносица, маленький рот ,асимметрия лиц [Jeannet et al 2001].
Патофизиология. Атаки могут быть спровоцированы физическим, иммунологическим или эмоциональным стрессом, а также рождением ребенка. Триггером может являться перенапряжение мышц плечевого пояса, вызывающее локульные травмы и ишемию мышц, что ведет к компрессии нервов плечевого сплетения и развитию иммунных и аутоиммунных реакций.
Единственной находкой при биопсии является снижение числа миелиновых волокон в нервных пучках[van Alfen et al 2005]. По данным одного исследования, после взятия четырех биопсий нервов верхних конечностей при трех из них (после трех недель, трех и семи месяцев от момента дебюта) были обнаружены множественные эпиневральные периваскулярные мононуклеарные инфильтраты, сопровождающиеся активной аксональной дегенерацией [Klein et al 2002].
Корреляции между генотипом и фенотипом
Неневрологические признаки ННА в семьях с SEPT9 мутациями могут и не наблюдаться. Чаще всего таковые отсутствуют в голландских семьях.
В одной семье с ННА, но без SEPT9-мутации, наблюдается волнообразное течение заболевания с медленным развитием персиститующей боли и стойким резидуальным неврологическим дефицитом [van Alfen & van Engelen 2000].
Пенетрантность . По данным исследований, основанных на клинических критериях пенетрантность ННА составляет 80-90% [Kuhlenbäumer et al 2000 , van Alfen 2007]. Данные по соотнесению пенетрантности и наличия SEPT9 –мутации до сих пор не опубликованы.
Номенклатура
Устаревшие синонимы ННА:
Семейный неврит ветвей плечевого сплетения
Семейно-наследственный неврит с тенденцией к поражению нервов плечевого сплетения
Распространенность
Распространенность ННА не известна. В мире известно всего 200 таких семей. Распространенность брахиального неврита в Великобритании составляет 3:10,000 [MacDonald et al 2000].
Дифференциальный диагноз
Острая боль в мышцах плечевого пояса и верхних конечностей может наблюдаться при неврологических и неневрологических заболеваниях.
Если боль, парез или чувствительные расстройства возникают в зоне иннервации одного корешка, моежт быть заподозрена радикулопатия
Шейный спондилез может вызывать боль, вызываемую определенным положением или движением без локального дефицита и ремиттирующего течения нейровизуализация помогает исключать вертеброгенную боль.
Сложный болевой синдром с локализацией в плечевом поясе или верхних конечностях имеет преимущественно вазомоторные проявления, подострое начало диффузной прогрессирующей боли и слабости.
К другим редким неврологическим расстройствам относятся множественный мононеврит (васкулит периферической нервной системы), мультифокальная моторная нейропатия, или брахиальная амиотрофическая диплегия, но здесь имеется подострое начало, кроме того, при последних двух расстройствах боль отсутствует. ЭМГ и исследование нервной проводимости помогают в диагностике радикулопатий, осмотр интактных конечностей исключает генерализованную периферическую нейропатию
В очень редких случаях, острая болевая брахиальная плексопатия является единственным симптомом наследственной нейропатии со склонностью параличам от сдавления (НСПС) , выываемой делецией или мутацией в РМР22-гене.
Патология плечевого сустава, бурсит, кальцифицирующий тендинит
Главным дагностическим критерием как наследственной, так и спорадической формы невралгической амиотрофии является острое начало и болезненная, мультифокальная, брахиальная плексопатия. Идиопатическая форма (также известная как Parsonage-Turner) встречается в десять раз чаще, чем наследственная форма. ННА отличается от идиопатической более ранним дебютом, более частым вовлечением нервов вне плечевого сплетения, более выраженной болью, относительно частыми рецидивами и большей инвалидизацией.
Контроль над приступами
Подтверждение диагноза у пробанда требует следующего:
Полная нейро-мышечная оценка
Игольчатая ЭМГдля определения тяжести и распространенности денервации и реиннервации
Оценка работы диафрагмального нерва (рентгенография органов грудной клетки, УЗИ диафрагмы, пульмонологические функциональные пробы
Лечение манифестных форм
Купирование боли является основной целью терапии:
В остром периоде, показанa комбинация нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и наркотических препаратов
На втором этапе проводится лечение хронической боли (карбамазепин, габапентин, амитриптиллин)
На третьем этапе лечение сводится к компенсации утраченных конечностями функций (пращевидные повязки, физиотерапия и ЛФК)
В стадии глубокого пареза ЛФК необходима для реабилитации и предупреждения контрактур. Однако не допустимо возникновение боли после упражнений.
При тяжелых парезах передней лестничной мышцы и расщелинах твердого неба применяется хирургическое лечение.
В настоящее время не существует доказанно эффективной терапии ННА-атаки. Единственным достижением открытого исследования применения преднизолона (перорально 60мг\сут в течение первой недели с постепенным снижением до 5 мг) было сокращение времени до исчезновения пареза [van Alfen & van Engelen 2006].
Экспериментальная иммуносупрессивная терапия, применяемая при других воспалительных полинейропатиях, но не имеющая значительного катамнеза при ННА:
Метилпреднизолон внутривенно 30мг\кг (или 1г для взрослых) каждые 24 часа в течение трех дней [Klein et al 2002].
Иммуноглобулин внутривенно 0.4мг\кг\сут в течение пяти дней [Ardolino et al 2003] .
Наблюдение. Полный клинический и инструментальный осмотр необходим каждые 6-12 мес
Чего следует избегать?
Хотя иммунизации считаются провоцирующим фактором развития ННА, риск возникновения последней не высок. В связи с этим прививки рекомендуется проводить по расписанию.
Пациентам с персистирующей слабостью не рекомендуется перенапрягать пораженную конечность.
Генетическое консультирование
Генетическое консультирование предоставляет пациентам и их семьям информацию о природе, наследовании и последствиях генетически обусловленных болезней с целью помочь этим лицам в принятии грамотных медицинских и личных решений. Данный процесс заключается в оценке генетического риска, использовании анамнестических семейных данных и генетического тестирования для выяснения генетического статуса членов этой семьи.
Тип наследования аутосомно-доминантный
Оценка риска у родственников
Родители пробанда.
У большинства лиц с ННА один из родителей болен.
Однако встречаются мутации de novo, их процент не известен.
Если причинная мутация не обнаружена ни у одного из родителей, это может быть объяснено мозаицизмом половых клеток или наличием мутации de novo.
К рекомендациям для родителей пробанда с вероятной мутацией de novo относится клиническая оценка признаков ННА. Родители могут иметь причинную мутацию, которая осталась ранее не замеченной в связи с недостаточной грамотностью врачей или в силу неярких клинических проявлений заболевания. Таким образом, семейный анамнез нельзя считать не отягощенным до полной его оценки.
Сибсы пробанда
Риск для сибсов определяется генетическим статусом родителей.
Если у одного из родителей имеется мутантный аллель, риск наследования составляет 50%
Если родители клинически здоровы, риск для сибсов пробанда ниже
Если причинная мутация не обнаружена ни у одного родителя, риск заболевания для сибсов пробанда низкий, но все же выше, чем в популяции в силу вероятности мозаицизма гамет
Потомки пробанда. Каждый потомок больного ННА имеет 50% риск наследования мутантного аллеля.
Другие члены семьи пробанда. Риск для других членов семьи зависит от генетического статуса родителей пробанда. Если один из родителей болен, то члены его семьи имеют риск развития ННА.
Планирование семьи
Оптимальным для определения генетического риска, носительства считается время до зачатия. Рекомендуется проводить медицинское консультирование для молодых людей- выявленных или возможных носителей.
Диагностика для взрослых бессимптомных членов семьи с причинной мутацией. Здесь применяются те же методы молекулярной диагностики, о которых говорилось выше . такая диагностика не применима для предсказания развития заболевания, возраста дебюта, тяжести симптомов и темпа прогрессирования. Перед проведением подобной диагностики необходимо определить причинную мутацию у больного члена семьи.
Члены семьи с известной причинной мутации могут быть заинтересованы в прогнозе заболевания с целью планирования семьи и карьеры. Перед проведением диагностики этим лицам предлагается пройти интервью для выявления мотивов данного ответственного шага, возможных последствий позитивного и негативного заключения. Данным пациентам должен быть подробно разъяснен механизм диагностики и ее последствия (медицинские и социальные). В последствии пациент подписывает информированное согласие.
Проведение диагностики у детей из группы риска. В связи с отсутствием превентивного лечения лицам моложе 18 лет не предлагают пройти диагностические процедуры. Кроме того, принудительное прохождение диагностических процедур не оставляет детям выбора («знать или не знать» о своем недуге), и положительное заключение создает определенные проблемы в их социальной адаптации.
Банки ДНК-это «хранилища» ДНК, выделенной обычным способом из лейкоцитов, для последующего использования. Так как есть основания полагать, что методология тестов и наше понимание вопросов, связанных с генами и мутациями, в будущем станет лучше, следует уделять должное внимание хранению ДНК лиц, страдающих НСПС. Особенно банки ДНК актуальны для пациентов, у которых при медико-генетическом анализе не определено ни одной или только одна из описанных выше мутаций.
Пренатальная диагностика риска БЛ возможна посредством анализа ДНК клеток, полученных с помощью амниоцентеза на 15-18 неделе гестации или ворсин хориона на 12 неделе гестации. Важно, чтобы «причинные» аллели были определены в семье до проведения пренатальной диагностики.
Срок гестации определяется как период с первого дня последней нормальной менструации или по ультразвуковым признакам.
Преимплатационная генетическая диагностика возможна для семей с известной «причинной мутацией».
Молекулярная генетика
|
Молекулярная генетика ННА |
|
Обозначение гена |
Хромосомный локус |
Название белка |
|
SEPT9 |
17q25 |
септин-9 |
Нормальные аллельные варианты: SEPT9 -ген and септин-9 имеют множество других названий, таких как MSF, SepD1, Ov/Br septin, и Pnutl4. Необходимы по меньшей мере 17 экзонов весом 213 килобаз для генерации различных транскриптов.
Pathologic allelic variants: Известны три мутации: мутация в 5'-нетранслируемом конце и две миссенс-мутации. p.Arg88Trp –это миссенс- матация, локализованная в CG -динуклеотиде, который особенно подвержен возникновению мутаций.
Патологические аллельные варианты SEPT9
|
Замены нуклеотидов в ДНК
|
Замены аминокислот в белке
|
|
c.-134G>C
(SEPT9_v3 5’-UTR-131G>C) |
-- |
|
c.262C>T |
p.Arg88Trp
(SEPT9_v3 R88W) |
|
c.278C>T |
p.Ser93Phe
(SEPT9_v3 S93F) |
Нормальный генный продукт: предположительно септин-9 играет роль в цитоплазматическом транспорте и онкогенезе. Длинные изоформы септина-9 имеют уникальный N-конец белка, содержащий богатый пролином домен, общий только с формами септина, кодируемыми SEPT4 and SEPT8-генами. Септин-9 имеет ГТФ-связывающий домен, общий со всеми септинами, но не содержит С-конца, имеющегося у остальных септинов, кроме тех, что кодируются генами SEPT9, SEPT3 и SEPT12.
Аномальный генный продукт: существует несколько гипотез в отношении последствий возникновения мутаций в SEPT9 -гене. Одна из них предполагает изменения в воспринимающем мРНК фрагменте рибосомы, что влияет на выбор начального ATG кодона для трансляции белка [McDade et al 2007]. Другая концепция предполагает, что данные мутации вмешиваются в регуляцию взаимодействия между септином-9 и септином-4, что отражается на внутриклеточном транспорте.
ЛИТЕРАТУРА
Ardolino G, Barbieri S, Priori A. High dose intravenous immune globulin in the treatment of hereditary recurrent brachial plexus neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003; 74: 550;
Beghi E, Kurland LT, Mulder DW, Nicolosi A. Brachial plexus neuropathy in the population of Rochester,Minnesota,1970-1981.AnnNeurol.1985;18:320–3.
Dunn HG, Daube JR, Gomez MR. Heredofamilial branchial plexus neuropathy (hereditary neuralgic amyotrophy with branchial predilection) in childhood. Dev Med Child Neurol. 1978;20:28–46.
Jeannet PY, Watts GD, Bird TD, Chance PF. Craniofacial and cutaneous findings expand the phenotype of hereditary neuralgic amyotrophy. Neurology.2001;57:1963–8.
Joss SK, Paterson W, Donaldson MD, Tolmie JL. Cleft palate, hypotelorism, and hypospadias: Schilbach-Rottsyndrome. Am J Med Genet. 2002;113:105–7.
Klein CJ, Dyck PJ, Friedenberg SM, Burns TM, Windebank AJ, Dyck PJ. Inflammation and neuropathic attacks in hereditary brachial plexus neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 73:45–50.
Kuhlenbaumer G, Meuleman J, De Jonghe P, Falck B, Young P, Hunermund G, Van Broeckhoven C, Timmerman V, Stogbauer F. Hereditary Neuralgic Amyotrophy (HNA) is genetically heterogeneous. J Neurol. 2001; 248: 861–5.
Kuhlenbaumer G, Stogbauer F, Timmerman V, De Jonghe P. Diagnostic guidelines for hereditary neuralgic amyotrophy or heredofamilial neuritis with brachial plexus predilection. On behalf of the European CMT Consortium. Neuromuscul Disord. 2000; 10: 515–7.
MacDonald BK, Cockerell OC, Sander JW, Shorvon SD. The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK. Brain 123 (Pt. 2000; 4): 665–76.
McDade SS, Hall PA, Russell SE. Translational control of SEPT9 isoforms is perturbed in disease. Hum Mol Genet. 2007; 16: 742–52.
Sudo K, Ito H, Iwamoto I, Morishita R, Asano T, Nagata K. SEPT9 sequence alternations causing hereditary neuralgic amyotrophy are associated with altered interactions with SEPT4/SEPT11 and resistance to Rho/Rhotekin-signaling. Hum Mutat. 2007; 28: 1005–13.
van Alfen N. The neuralgic amyotrophy consultation. J Neurol. 2007; 254: 695–704.
van Alfen N, Gabreels-Festen AA, Ter Laak HJ, Arts WF, Gabreels FJ, van Engelen BG. Histology of hereditary neuralgic amyotrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76: 445–7.
van Alfen N, van Engelen BG. The clinical spectrum of neuralgic amyotrophy in 246 cases. Brain. 2006; 129: 438–50.
van Alfen N, van Engelen BG, Reinders JW, Kremer H, Gabreels FJ. The natural history of hereditary neuralgic amyotrophy in the Dutch population: two distinct types? Brain 123 (Pt. 2000; 4): 718–23.
Watts GD, O'Briant KC, Borreson TE, Windebank AJ, Chance PF. Evidence for genetic heterogeneity in hereditary neuralgic amyotrophy. Neurology. 2001; 56: 675–8.
