Пиридоксин-зависимые судороги

Pyridoxine-Dependent Seizures

[Pyridoxine Dependency, Pyridoxine-Dependent Epilepsy, Vitamin B6-Dependent Seizures]

Author: Sidney M Gospe Jr, MD, PhD

GeneReviews – Last Revision 24 July 2007

Референт: Толстова Н.В.

Опубликовано 14 января 2008 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_86.html

Диагностика

Клиническая диагностика

Согласно рекомендациям Goutieres&Aicardi (1985) резистентные судорожные приступы можно считать пиридоксин-зависимыми в следующих ситуациях:

• криптогенные приступы у ранее здоровых детей без отягощенного гестационного или перинатального периода

• наличие продолжительных фокальных или односторонних приступов, возможно с частичным сохранением сознания

• раздражительность, беспокойство, плач или рвота, предшествующие приступам

• наличие у сибсов тяжелых пароксизмов, часто ведущих к смерти во время эпилептического статуса

• родители детей с предположительными пиридоксин-зависимыми приступами (ПЗП) состоят в кровном родстве

• Диагноз может быть поставлен у лиц с клинической манифестацией при внутривенном введении 100мг пиридоксина под контролем ЭЭГ, сатурации и функций жизненно-важных органов. У лиц с ПЗП приступы обычно прекращаются через несколько минут. Если клинический ответ не наблюдается, следует повторить введение пиридоксина, доведя дозу до максимальной (500мг). Соответствующие изменения будут наблюдаться и на ЭЭГ, но зачастую они отсрочены во времени [Gospe&Hecht 1998, Baxter 2001, Gospe 2002]. Иногда в ходе теста с пиридоксином наблюдается выраженная неврологическая и кардиоваскулярная депрессия, в подобных случаях систематический контроль за функциями жизненно-важных органов становится необходимым [Kroll 1985, Bass et al 1996].

• При введении 15мг/кг/сут пиридоксина per os ПЗП купируются в течение недели [Baxter 2001, Gospe 2002].

   Во всех вышеперечисленных случаях диагноз ПЗП должен быть подтвержден отменой антиконвульсантов и следующей за ней отменой пиридоксина. При ПЗП такие меры провоцируют рецидив, для купирования которого вновь применяется пиридоксин в виде монотерапии.

Лабораторная дигностика

   Подъем уровня пипеколиновой кислоты в плазме и ликворе выявлен у нескольких пациентов с ПЗП как до, так и после длительного лечения пиридоксином [Plecko et al 2000, Plecko et al 2005].

Молекулярно-генетическая диагностика

   Гены, отвечающие за ПЗП не идентифицированы. Различные гены могут быть связанными с развитием ПЗП. Предполагают, что еще не открытый учеными ген, кодирующий белок-переносчик пиридоксина может быть причиной ПЗП [Gospe 2002]. Лучшее понимание биохимического дефекта, который вызывает повышение уровня пипеколиновой кислоты у лиц с ПЗП, может помочь в открытии гена, связанного с развитием данных приступов.

   Исследование геномов пяти семей в северной Америке ( четыре из которых представляли собой кровные браки) картировало локус ПЗП на хромосоме 5q31 [Cormer-Daire et al 2000].

   Изучение шести семей в Северной Америке обнаружило рекомбинацию между данным недугом и 5q31-хромосомой в одной семье, указывая таким образом на генетическую гетерогенность ПЗП [Bennett et al 2005].

Корреляции между генотипом и фенотипом в настоящее время не могут быть представлены, так как ген, ответственный за ПЗП, не идентифицирован.

Клиническая характеристика

   Все ПЗП характеризуются резистентным к терапии антиконвульсантами течением, но клинически и энцефалографически отвечают на ежедневные введения больших доз пиридоксина.

Классические ПЗП.

   Пиридоксин-зависимые приступы характеризуются многообразием клинических форм. Несмотря на то, что длительные приступы или рецидивирующие эпизоды эпилептического статуса являются типичными в данном случае, рецидивирующие самокупирующиеся пароксизмы, представляющие собой парциальные или генерализованные, атонические, миоклонические приступы или инфантильные спазмы также имеют место. У лиц, страдающих ПЗП, зачастую характерные изменения на ЭЭГ не сопровождаются клиническими коррелятами.

   В типичных случаях дебют приступов наступает сразу после рождения. Ретроспективно, многие матери описывают необычные внутриутробные движения плода, дебютирующие в конце второго триместра и похожие на фетальные эпиприступы [Bejsovec et al 1967, Baxter 2001]. Новорожденные с ПЗП часто страдают энцефалопатией (раздражительность, лабильность, дистрофия), которая предшествует клинически манифестирующим ПЗП. Также наблюдаются низкие баллы по шкале Апгар и изменения газового состава пуповинной крови. В связи с этим таким новорожденным часто ставится диагноз гипоксически-ишемической энцефалопатии [Haenggeli et al 1991, Baxter 1999]. Подобные периоды энцефалопатии могут также наблюдаться у детей более старшего возраста с ПЗП, часто предшествуя рецидиву клинически манифестирующих пароксизмов. В данных случаях дозы пиридоксина, получаемые детьми, становятся недостаточными в связи с ростом ребенка или интеркуррентной инфекцией (чаше гастроэнтеритом).

   Интеллектуальный дефект обычен для ПЗП. По данным некоторых авторов [Haenggeli et al 1991, Ohtsuka et al 1999], иногда у лиц с ПЗП интеллект сохранен. Предполагают, что более ранний дебют клинических приступов ведет к более выраженной когнитивной дисфункции; чем позже поставлен диагноз и начата эффективная терапия пиридоксином, тем глубже интеллектуальный дефект [Baxter 2001]. Существует несколько формальных психометрических оценок у лиц с ПЗП. Ограниченные исследования показали, что вербальные навыки страдают в большей степени, чем невербальные [Baxter et al 1996, Baynes et al 2003].

Атипичные ПЗП

   Последние доклады по поводу ПЗП сфокусированы на случаях с поздним дебютом и других атипичных чертах этого фенотипически гетерогенного расстройства [Clarke et al 1979, Bankier et al 1983, Goutieres& Aicardi 1985, Cocer 1992, Chou et al 1995, Bass et al 1996, Grillo et al 2001]. Атипичным считается:

• позднее начало заболевания (в возрасте старше 2 лет);

• инициальный эффект от приема антиконвульсантов, с течением заболевания исчезающий;

• резистентность к терапии пиридоксином в начале жизни, исчезающая несколько месяцев спустя;

• длительные периоды ремиссии (более 5,5 месяцев), которые наблюдаются после отмены пиридоксина.

ЭЭГ/нейровизуализация

   Несмотря на многообразие описанных изменений на ЭЭГ [Mikati et al 1991, Nabbout et al 1999] и при нейровизуализации [Tanaka et al 1992, Jardin et al 1994, Baxter et al 1996, Shih et al 1996, Gospe&Hecht 1998], ни одно из них нельзя считать патогномоничным для данного расстройства.

Распространенность

   Впервые описанные Hunt et al. в 1954 году ПЗП считаются редко встречающейся формой резистентных к лечению неонатальных приступов. В настоящее время сообщают приблизительно о 100 таких случаях [Baxter 1999]. Только несколько эпидемиологических исследований было проведено в этой связи. В северном регионе Великобритании распространенность ПЗП среди детей до 16 лет составила 1:100 000 [Baxter et al 1996]. Национальные исследования в Великобритании и Ирландии оценивают распространенность ПЗП приблизительно как 1:700 000 [Baxter 1999].

Дифференциальный диагноз

   ПЗП могут быть расценены как причина резистентной эпилепсии у новорожденных, детей раннего возраста и детей старше трех лет, у которых не поставлен диагноз симптоматической эпилепсии. Задуматься о ПЗП следует также в тех случаях, когда у новорожденного имеется энцефалопатия и клинически манифестирующие приступы и нет твердой уверенности в гипоксически-ишемической энцефалопатии или другом метаболическом дефекте, лежащем в основе этих пароксизмов [Baxter 1999, Gospe 2002].

   У некоторых детей, страдающих резистентными припадками, можно отметить лишь частичное улучшение на фоне добавления к терапии пиридоксина. В данной ситуации, или в случаях, когда приступы рецидивируют после отмены антиконвульсантов и продолжающейся терапии пиридоксином, следует говорить не о пиридоксин-зависимых приступах, а о «приступах, отвечающих на пиридоксин» [Hanson&Hagberg 1968, Baxter 1999].

  Несмотря на то, что описано несколько врожденных пиридоксин-зависимых состояний (пиридоксин-зависимая анемия, пиридоксин-зависимые формы гомоцистинурии, ксантуреновая ацидурия и цистатионурия), ни одно из них генетически не связано с ПЗП.

   В настоящее время сообщают о редких формах неонатальной эпилептической энцефалопатии, которая поддается терапии не пиридоксином, а пиридоксинфосфатом. В этих случаях обнаружена мутация гена, кодирующего пиридоксин-5’-фосфатоксидазу (PNPO-gene of pyridoxine 5’phosphate oxidase) - белок, конвертирующий фосфорилированные формы пиридоксина и пиридоксамина в пиридоксаль-фосфат [Mills et al 2005]. Данные приступы клинически отличаются от ПЗП и не отвечают на терапию пиридоксином.

    К другим причинам резистентных неонатальных приступов относятся:

• приступы, отвечающие на введение фолиновой кислоты, редкая форма со скудной клинической характеристикой [см. Hyland et al 1995, Torres et al 1999].

• Лиссэнцефалия и другие врожденные пороки головного мозга, в основе которых лежат структурные аномалии.

• Другие редкие врожденные формы нарушений метаболизма, которые проявляют себя повышением уровня аммония, лактата или дефицитом анионов в ходе лабораторных тестов.

• Тяжелые приобретенные неврологические расстройства, такие как внутримозговое кровоизлияние или инфекции заболевания (менингиты, энцефалиты).

Контроль над приступами

Лечение манифестных форм

   В начале лечения ПЗП пиридоксин ежедневно добавляют к антиконвульсантам, в дальнейшем последние полностью отменяют и переходят на монотерапию пиридоксином в фармакологоческих дозах. Для больных с ПЗП разработаны специальные образовательные программы.

Предупреждение приступов

   В то время как эффективное лечение лиц с ПЗП требует пожизненного введения фармакологических доз пиридоксина, низкая распространенность данного недуга препятствует контролирумым исследованиям по подбору оптимальной дозы.

   Рекомендуемая суточная доза пиридоксина составляет 0.5мг для детей и 2.0 для взрослых, не страдающих ПЗП. Контроль ПЗП достигается при приеме 50-100мг пиридоксина в день, в некоторых случаях при меньших [Haenggeli et al 1991, Grillo et al 2001] или при больших [Haenggeli et al 1991] cуточных дозах.

   Течение заболевания у лиц с ПЗП ( приступы и/или энцефалопатия) может ухудшаться на фоне гастроэнтерита или респираторных инфекций. Для предотвращения подобного ухудшения суточную дозу пиридоксина на весь период интеркуррентных инфекций стоит удвоить.

   Последние исследования показали, что высокие дозы витамина В6 могут ускорить процесс развития интеллекта. Доза витамина В6 15-18 мг/кг/сут считается оптимальной и не должна превосходить 500мг/сут.

Профилактика осложнений

   Следует избегать чрезмерного использования пиридоксина, так как возможно развитие обратимой сенсорной нейропатии (англиопатии) вследствие пиридоксиновой нейротоксичности. По некоторым данным у взрослых, получающих «мегадозы» витамина В6, развилась нетяжелая сенсорная нейропатия (один зарегистрированный случай при дозе пиридоксина 2г/сут) [McLachlan & Brown 1995].

Наблюдение

   У лиц с ПЗП необходим контроль за развитием признаков сенсорной нейропатии, включающий оценку проприоцепции, походки и статики [Baxter 2001]. Предлагается регулярно оценивать интеллектуально-мнестические функции лиц с ПЗП.

Оценка риска у родственников

   Если младший сибс пробанда страдает ПЗП или эпилептической энцефалопатией, то пиридоксин применяется безотлагательно (под ЭЭГ-контролем) как с диагностической, так и с лечебной целью. Кроме того, если у пробанда наблюдается повышение уровня пипеколиновой кислоты, то такое же повышение у младшего сибса будет наводить на мысль о диагнозе ПЗП. Стоит отметить, что маловероятно, чтобы старшие сибсы пробанда без клинических припадков страдали ПЗП.

Генетическое консультирование

Генетическое консультирование предоставляет пациентам и их семьям информацию о природе, наследовании и последствиях генетически обусловленных болезней с целью помочь этим лицам в принятии грамотных медицинских и личных решений. Данный процесс заключается в оценке генетического риска, использовании анамнестических семейных данных и генетического тестирования для выяснения генетического статуса членов этой семьи.

Тип наследования. ПЗП наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Риск для членов семьи

Родители пробанда. Родители пробанда, страдающего ПЗП- облигатные гетерозиготы, носители одного мутантного аллеля. В данном случае они являются бессимптомными носителями.

Сибсы пробанда

• По существу, каждый сибс с вероятностью 25% болен, с вероятностью 50% является бессимптомным носителем, в 25% он клинически здоров и не является носителем данного рецессивного признака.

• Пиридоксин-зависимыми приступы можно считать в том случае, если они наблюдаются у младшего сибса пробанда. В данной ситуации введение приридоксина является первым для лечения ПЗП.

• Если младший сибс пробанда, страдающего ПЗП, не болен, то в 2/3 случаев он является бессимптомным носителем данного признака.

• Гетерозиготы являются бессимптомными носителями.

Другие члены семьи пробанда. Каждый сибс родителей пробанда с вероятностью 50% является носителем признака.

Определение носителей. Молекулярно-генетические методы детекции клинически не доступны.

Контроль беременности

   Если в семье первый ребенок страдает данным недугом, то риск ПЗП у второго ребенка составляет 25%. В этом случае матерям рекомендуется принимать 50-100мг пиридоксина ежедневно в течение второй половины беременности с тем, чтобы уменьшить глубину интеллектуального дефекта у потенциально больного ПЗП плода [ Baxter&Aicardi 1999, Gospe 2002].

Планирование семьи

   Оптимальным для определения считается время до зачатия. Банки ДНК - это «хранилища» ДНК, выделенной обычным способом из лейкоцитов, для последующего использования. Так как есть основания полагать, что методология тестов и наше понимание вопросов, связанных с генами и мутациями, в будущем станет лучше, следует уделять должное внимание хранению ДНК лиц, страдающих ПЗП. Банки ДНК особенно важны в тех случаях, когда гены или вызывающие заболевания мутации не идентифицированы.

   В связи с тем, что ген(ы) и мутация(и), ответственные за развитие ПЗП, не определены, методы пренатальной диагностики не разработаны.

Молекулярная генетика

   Ген ПЗП, как уже говорилось, не определен. Многие годы предполагалось, что данное расстройство вызвано аномалией фермента глутаматдекарбоксилазы (ГДК), которая использует пиридоксаль-фосфат (активную форму витамина В6) в качестве кофактора [Scriver 1960]. ГДК конвертирует глутамат в гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая является ингибирующим нейротрансмиттером, играющим огромную роль в контроле над эпилепсией. Большое число клинических нейрохимических исследований косвенно подтверждает эту гипотезу [Lott et al 1978, Kurlemann et al 1991, Gospe et al 1994]. Однако четырем различным лабораториям не удалось документально подтвердить связь ПЗП с той или иной изоформой ГДК [Kaufmann et al 1987, Kure et al 1998, Battaglioli et al 2000, Cormier-Daire et al 2000].

Ресурсы

American Epilepsy Society 342 North Main Street West Hartford, CT 06117-2507 Phone: 860-586-7505 Fax: 860-586-7550 Email: info@aesnet.org www.aesnet.org Epilepsy Foundation of America 4351 Garden City Drive Landover, MD 20785 Phone: 800-EFA-1000 (800-332-1000); 301-459-3700 Fax: 301-577-4941 Email: webmaster@efa.org www.efa.org

Используемая литература

• Bankier A, Turner M, Hopkins IJ (1983) Pyridoxine dependent seizures--a wider clinical spectrum. Arch Dis Child 58:415-8 [Medline]

• Bass NE, Wyllie E, Cohen B, Joseph SA (1996) Pyridoxine-dependent epilepsy: the need for repeated pyridoxine trials and the risk of severe electrocerebral suppression with intravenous pyridoxine infusion. J Child Neurol 11:422-4 [Medline]

• Battaglioli G, Rosen DR, Gospe SM Jr, Martin DL (2000) Glutamate decarboxylase is not genetically linked to pyridoxine-dependent seizures. Neurology 55:309-11 [Medline]

• Baxter P (1999) Epidemiology of pyridoxine dependent and pyridoxine responsive seizures in the UK. Arch Dis Child 81:431-3 [Medline]

• Baxter P (2001) Pyridoxine-dependent and pyridoxine-responsive seizures. Dev Med Child Neurol 43:416-20 [Medline]

• Baxter P and Aicardi J (1999) Neonatal seizures after pyridoxine use. Lancet 354:2082-3 [Medline]

• Baxter P, Griffiths P, Kelly T, Gardner-Medwin D (1996) Pyridoxine-dependent seizures: demographic, clinical, MRI and psychometric features, and effect of dose on intelligence quotient. Dev Med Child Neurol 38:998-1006 [Medline]

• Baynes K, Farias ST, Gospe SM Jr (2003) Pyridoxine-dependent seizures and cognition in adulthood. Dev Med Child Neurol 45:782-5 [Medline]

• Bejsovec M, Kulenda Z, Ponca E (1967) Familial intrauterine convulsions in pyridoxine dependency. Arch Dis Child 42:201-7 [Medline]

• Bennett CL, Huynh HM, Chance PF, Glass IA, Gospe SM Jr (2005) Genetic heterogeneity for autosomal recessive pyridoxine-dependent seizures. Neurogenetics 6:143-9 [Medline]

• Chou ML, Wang HS, Hung PC, Sun PC, Huang SC (1995) Late-onset pyridoxine-dependent seizures: report of two cases. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi 36:434-7 [Medline]

• Clarke TA, Saunders BS, Feldman B (1979) Pyridoxine-dependent seizures requiring high doses of pyridoxine for control. Am J Dis Child 133:963-5 [Medline]

• Coker SB (1992) Postneonatal vitamin B6-dependent epilepsy. Pediatrics 90:221-3 [Medline]

• Cormier-Daire V, Dagoneau N, Nabbout R, Burglen L, Penet C, Soufflet C, Desguerre I, Munnich A, Dulac O (2000) A gene for pyridoxine-dependent epilepsy maps to chromosome 5q31. Am J Hum Genet 67:991-3 [Medline]

• Gospe SM (2002) Pyridoxine-dependent seizures: findings from recent studies pose new questions. Pediatr Neurol 26:181-5 [Medline]

• Gospe SM Jr and Hecht ST (1998) Longitudinal MRI findings in pyridoxine-dependent seizures. Neurology 51:74-8 [Medline]

• Gospe SM Jr, Olin KL, Keen CL (1994) Reduced GABA synthesis in pyridoxine-dependent seizures. Lancet 343:1133-4 [Medline]

• Goutieres F and Aicardi J (1985) Atypical presentations of pyridoxine-dependent seizures: a treatable cause of intractable epilepsy in infants. Ann Neurol 17:117-20 [Medline]

• Grillo E, da Silva RJ, Barbato JH Jr (2001) Pyridoxine-dependent seizures responding to extremely low-dose pyridoxine. Dev Med Child Neurol 43:413-5 [Medline]

• Haenggeli CA, Girardin E, Paunier L (1991) Pyridoxine-dependent seizures, clinical and therapeutic aspects. Eur J Pediatr 150:452-5 [Medline]

• Hansson O and Hagberg B (1968) Effect of pyridoxine treatment in children with epilepsy. Acta Soc Med Ups 73:35-43 [Medline]

• Hunt AD Jr, Stokes J Jr, McCrory WW, Stroud HH (1954) Pyridoxine dependency: report of a case of intractable convulsions in an infant controlled by pyridoxine. Pediatrics 13:140-5 [Medline]

• Hyland K, Buist NR, Powell BR, Hoffman GF, Rating D, McGrath J, Acworth IN (1995) Folinic acid responsive seizures: a new syndrome? J Inherit Metab Dis 18:177-81 [Medline]

• Jardim LB, Pires RF, Martins CE, Vargas CR, Vizioli J, Kliemann FA, Giugliani R (1994) Pyridoxine-dependent seizures associated with white matter abnormalities. Neuropediatrics 25:259-61 [Medline]

• Kaufman KJ, Lederman JN, Wong AM, Tobin AJ, and Menkes JH (1987) A new method to detect point mutations in the gene for glutamic acid decarboxylase in patients with pyridoxine-dependent seizures [abstract]. Ann Neurol 22:446

• Kroll JS (1985) Pyridoxine for neonatal seizures: an unexpected danger. Dev Med Child Neurol 27:377-9 [Medline]

• Kure S, Sakata Y, Miyabayashi S, Takahashi K, Shinka T, Matsubara Y, Hoshino H, Narisawa K (1998) Mutation and polymorphic marker analyses of 65K- and 67K-glutamate decarboxylase genes in two families with pyridoxine-dependent epilepsy. J Hum Genet 43:128-31 [Medline]

• Kurlemann G, Menges EM, Palm DG (1991) Low level of GABA in CSF in vitamin B6-dependent seizures. Dev Med Child Neurol 33:749-50 [Medline]

• Lott IT, Coulombe T, Di Paolo RV, Richardson EP Jr, Levy HL (1978) Vitamin B6-dependent seizures: pathology and chemical findings in brain. Neurology 28:47-54 [Medline]

• McLachlan RS and Brown WF (1995) Pyridoxine dependent epilepsy with iatrogenic sensory neuronopathy. Can J Neurol Sci 22:50-1 [Medline]

• Mikati MA, Trevathan E, Krishnamoorthy KS, Lombroso CT (1991) Pyridoxine-dependent epilepsy: EEG investigations and long-term follow-up. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 78:215-21 [Medline]

• Mills PB, Surtees RA, Champion MP, Beesley CE, Dalton N, Scambler PJ, Heales SJ, Briddon A, Scheimberg I, Hoffmann GF, Zschocke J, Clayton PT (2005) Neonatal epileptic encephalopathy caused by mutations in the PNPO gene encoding pyridox(am)ine 5'-phosphate oxidase. Hum Mol Genet 14:1077-86 [Medline]

• Nabbout R, Soufflet C, Plouin P, and Dulac O (1999) Pyridoxine dependent epilepsy: a suggestive electroclinical pattern. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 81:125-9 [Medline]

• Ohtsuka Y, Hattori J, Ishida T, Ogino T, Oka E (1999) Long-term follow-up of an individual with vitamin B6-dependent seizures. Dev Med Child Neurol 41:203-6 [Medline]

• Plecko B, Hikel C, Korenke GC, Schmitt B, Baumgartner M, Baumeister F, Jakobs C, Struys E, Erwa W, Stockler-Ipsiroglu S (2005) Pipecolic acid as a diagnostic marker of pyridoxine-dependent epilepsy. Neuropediatrics 36:200-5 [Medline]

• Plecko B, Stockler-Ipsiroglu S, Paschke E, Erwa W, Struys EA, Jakobs C (2000) Pipecolic acid elevation in plasma and cerebrospinal fluid of two patients with pyridoxine-dependent epilepsy. Ann Neurol 48:121-5 [Medline]

• Scriver CR (1960) Vitamin B6-dependency and infantile convulsions. Pediatrics 26:62-74 [Medline]

• Shih JJ, Kornblum H, Shewmon DA (1996) Global brain dysfunction in an infant with pyridoxine dependency: evaluation with EEG, evoked potentials, MRI, and PET. Neurology 47:824-6 [Medline]

• Tanaka R, Okumura M, Arima J, Yamakura S, Momoi T (1992) Pyridoxine-dependent seizures: report of a case with atypical clinical features and abnormal MRI scans. J Child Neurol 7:24-8 [Medline]

• Torres OA, Miller VS, Buist NM, Hyland K (1999) Folinic acid-responsive neonatal seizures. J Child Neurol 14:529-32 [Medline]

Информация об авторе

Sidney M Gospe Jr, MD, PhD
Herman and Faye Sarkowsky Endowed Chair in Child Neurology,
Professor, Neurology and Pediatrics
University of Washington School of Medicine
Seattle
Email: sgospe@u.washington.edu