Синдром Бругада

Brugada Syndrome

[ Sudden Unexpected Nocturnal Death Syndrome. Includes: Sudden Unexpected Nocturnal Death Syndrome ]

---

Authors:

Ramon Brugada, MD Pedro Brugada, MD, PhD Josep Brugada, MD, PhD Kui Hong, MD, PhD

GeneReviews - Posted: 31 March 2005

Референт: Петрушина Т.А.

Опубликовано 4 ноября 2007 года

---

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_85.html

---

   Синдром Бругада характеризуется аномалией сегмента ST на ЭКГ в отведениях V1-V3 и высоким риском желудочковой аритмии и внезапной смерти. Синдром Бругада манифестирует первоначально обычно в период взрослой жизни, средний возраст внезапной смерти приблизительно 40 лет. Но возрастной разброс пациентов с этим синдромом колеблется от 2 дней до 85 лет. Клиническая картина при этом синдроме может проявиться синдромом внезапной младенческой смерти ( sudden infant death syndrome - SIDS ) - это смерть ребенка первого года жизни без видимой причины или синдромом неожиданной смерти во сне ( sudden unexpected nocturnal death syndrome – SUNDS ), которая типична для жителей юго-восточной Азии. Диагноз основывается на клинических проявлениях. Ген SCN5A, кодирующий α-субъединицу натриевого канала является в настоящее время единственным геном, мутации в котором приводят к развитию синдрома Бругада. В 2002 году был найден второй локус этого синдрома на 3 хромосоме. Ген ответственный за развитие синдрома до сих пор не найден. Молекулярно-генетическая диагностика выявляет мутации в гене SCN5A приблизительно у 20-25% пациентов с синдромом Бругада. Подобное исследование клинически вполне доступно. Синдром Бругада наследуется по аутосомно-доминантному типу. Сколько в пропорциональном соотношении cоставляют мутации de novo неизвестно. Большинство пациентов с диагностированным синдромом Бругада имеют пораженных родителей. Каждый ребенок от родителя с синдромом Бругада имеет 50% риск наследования этой мутации. Пренатальная диагностика возможна для пораженных семей с известной мутацией при индивидуальной договоренности с лабораторией пренатальной диагностики. Первичных клинических появлений можно избежать с имплантацией дефибриллятора для кардиоверсии. Приступ аритмии может быть купирован с помощью изопротеренола. Идентификация родственников группы риска по ЭКГ или молекулярно-генетической диагностике дает возможность предупредительных мероприятий и дает возможность избежать приема медикаментов , которые могут спровоцировать синдром Бругада.

Клиническая диагностика.

Диагноз синдрома Бругада устанавливается у пациентов в следующем случае:

• 1 тип ЭКГ ( повышение J зубца на 2 мм и более с отрицательным зубцом Т и ST сегментом в виде свода и постепенно нисходящий) в более чем в одном грудном отведении ( V1-V3)*, в сочетании с приемом блокаторов натриевых каналов или без него и по крайней мере один из следующих данных ( А и/или Б):

(А)

• Документальное подтверждение фибрилляции желудочков

• Самопроизвольно оканчивающиеся приступы полиморфной желудочковой тахикардии

• Семейный анамнез внезапной сердечной смерти

• Coved-type ЭКГ у членов семьи

• Электрофизиологическая индуцибельность

• Синкопы ( обмороки) или агональное дыхание ночью

(Б) Наличие мутации в гене SCN5A.

*Нет других факторов, которые объясняют аномалии ЭКГ

Диагноз синдрома Бругада должен быть весьма обоснованным у индивидуумов с одним из двух следующих типов ЭКГ:

2 тип ЭКГ ( повышение J зубца на 2 мм и более с положительным или двухфазным зубцом Е, ST сегмент имеет седловидную форму и приподнят на 1мм и более) в более чем в одном правом грудном отведении над изолинией, состояние с переходом в 1 тип ЭКГ после постановки пробы с блокаторами натриевых каналов, что считается эквивалентом фактов указанных в маркированном списке. (см. выше)

3 тип ЭКГ ( повышение J зубца на 2мм и более с положительным зубцом Т; ST сегмент имеет седловидную конфигурацию и приподнят менее чем на 1мм) в более чем одном отведении над изолинией с переходом в 1 тип ЭКГ после постановки пробы с блокаторами натриевых каналов, что считается эквивалентом фактов указанных в маркированном списке. (см. выше)

Синдром Бругада наследуется по аутосомно-доминантному типу

Молекулярно-генетическое исследование.

Ген SCN5A, кодирует α- субединицу натриевого канала, и это единственный ген, известный в настоящее время, который связан с синдромом Бругада.

   В 2002 году второй локус для синдрома Бругада был найден на 3 хромосоме. Ответственный ген идентифицирован не был. Более того может существовать гетерогенность локуса, но взаимосвязь исследований осложняется из-за следующих причин:

1) Синдром Бругада является причиной внезапной смерти у лиц молодого возраста, которые не всегда могут успеть оставить потомство, ограниченный размер семьи и соответственно ограниченная возможность для компоновки исследований.

2) Применение инструментальной клинической диагностики ограничена из-за невсегда возможной идентификации пораженных индивидов.

3) Следствием ряда мутаций в гене SCN5A является подъем ST сегмента в грудных отведениях и других изменениях на ЭКГ, такие как нарушение проводимости весьма распространены в общей популяции. ( см. Генетически родственные заболевания)

Молекулярно-генетическое исследование подтверждает клинический диагноз.

Мутации в гене SCN5A были обнаруживаются приблизительно у 20-25% индивидов с синдромом Бругада.

Пенетрантность.

   Пенетрантность при синдроме Бругада составляет 30 %. Приблизительно у 30% индивидов с синдромом Бругада имеется мутация в SCN5A гене и диагностическая ЭКГ. Использование блокаторов натриевых каналов для идентификации пораженных людей увеличивает пенетрантность до 80%. (Hong, Brugada et al 2004).

Номенклатура.

   Vatta et al (2002) and Hong, Berruezo-Sanchez et al (2004) установили, что SUNDS и синдром Бругада фенотипически, генетически и функционально идентичные заболевания. SUNDS был первоначально описан у индивидов из юго-восточной Азии. Другие названия SUNDS включают, синдром внезапной скоропостижной смерти (SUDS), bangungut -(Филиппины); non-lai tai (Лаос); lai-tai (Тайвань); pokkuri (Япония).

   Для начальной диагностической оценки применяют: ЭКГ, введение блокаторов натриевых каналов у пациентов с 2 и 3 типом ЭКГ при подозрении на заболевание, электрофизиологическое изучение и оценка риска заболевания.

Распространенность.

   Поскольку синдром Бругада был открыт только относительно недавно, то довольно сложно установить его распространенность и оценить популяционную частоту. Поскольку ЭКГ динамична и часто латентна достаточно сложно оценить достоверность доли синдрома Бругада в общей популяции. Данные исследований говорят, что синдром Бругада встречается во всем мире. Распространенность заболевания в эндемичных районах составляет порядка 5 на 10000 жителей. В юго-восточной Азии, странах где он эндемичен, синдром Бругада (SUNDS), не считая несчастных случаев является основной причиной смерти мужчин после 40-лет. Опубликованные данные исследований показывают, что синдром Бругада ответственен за 4-12% внезапных смертей и составляет более 20% всех внезапных смертей у лиц с очевидно здоровым сердцем.

   В будущем можно ожидать значительного роста числа диагностированных случаев, которые официально будут признаны синдромом Бругада. Перспективное исследование взрослой японской популяции( 22027 человек) показало 12 человек (распространенность 0,05%) с ЭКГ признаками, сочетаемыми с синдромом Бругада ( Tohyou et al 1995). Второе исследование взрослого населения в Awa (Япония) показало распространенность около 0,6% (66 человек на 10420) (Namiki et al 1995). Однако, третье исследование в группе детей из Японии показало распространенность ЭКГ-признаков, сочетающихся с синдромом Бругада только у 0,0006% (1 человек на 163110) (Hata et al 1997). Поэтому в отсутствии симптомов и /или молекулярно-генетического исследования на мутации в гене SCN5A, эти исследования дают оценку распространенности в изучаемой популяции ЭКГ- картины, характерной для синдрома Бругада а не самого синдрома Бругада. Эти данные говорят о то, что синдром Бругада манифестирует преимущественно в течение периода взрослой жизни, который имеет конкордантность среднему возрасту внезапной смерти (35-40лет).

Дифференциальная диагностика при синдроме Бругада.

   Другие состояния , которые могут сопровождаться подъемом сегмента ST в грудных отведениях включают в себя следующие заболевания (представлено с позволения Wilde et al 2002). Заболевания, при которых может отмечаться подъем сегмента ST в правых грудных отведениях:

- блокада правой или левой ножки пучка Гиса, гипертрофия левого желудочка;

-острая ишемия миокарда или инфаркт миокарда ( однако нет характерной стадийности процесса, отражающейся в ЭКГ);

- острый миокардит;

-правожелудочковая ишемия или инфаркт;

- расслаивающаяся аневризма аорты;

- острая тромбоэмболия легочной артерии;

-различные заболевания центральной и вегетативной нервной системы;

-при передозировке гетероциклических антидепрессантов;

-при мышечной дистрофии Дюшена;

- при атаксии Фридрейха;

-при дефиците тиамина ( витамина В1);

- при гиперкальциемии;

- при гиперкалиемии;

- кокаиновой интоксикации;

- при сдавлении опухолью средостения правожелудочкового проводящего тракта (RVOT)

- правожелудочковая дисплазия с аритмией/кардиомиопатией (ARVD/C);

- синдром ранней реполяризации желудочков;

- у пожилых мужчин , как вариант нормы

Терапия проявлений синдрома.

Препаратом первого выбора среди антиаритмиков при приступе аритмии является в/в инфузия изопротеренола.(Maury et al 2004)

Предупреждение развития проявлений синдрома.

Имплантация дефибриллятора для кардиоверсии в настоящее время единственно доказанная эффективная терапия ( Brugada et al 1999, Wilde et al 2002). Хинидину отдается преимущество в плане предупреждения симптомов и разрешении ЭКГ признаков. Также необходимо выявление и обследование родственников тех, кто умер внезапно среди полного здоровья.

Препараты и условия, которых стоит избегать больным.

1. При следующих состояниях могут обнаружиться ЭКГ-признаки синдрома Бругада (Antzelevitch et al 2002):

- состояние повышения температуры тела (бани, сауны, гипертермия при ОРВИ, необходим прием антипиретиков, следует избегать поездок в жаркие страны, длительного пребывания на солнце)

- ваготоники

- α- адреномиметики ( Miyazaki et al 1996)

- β-адреноблокаторы

- трициклические антидепрессанты

-первое поколение антигистаминных препаратов

-кокаиновая передозировка

2. Класс 1С - антиаритмических препаратов, такие как флекаинид и пропафенон (Antzelevitch et al 2003)

3. Класс 1А - такие препараты как прокаинамид и дизопирамид (Antzelevitch et al 2003).

.

Генетически родственные заболевания.

Мутации в гене SCN5A ответственны также за следующие состояния:

Синдром LQT тип 3 (LQT3, Romano-Ward syndrome)-этот синдром характеризуется пролонгированным QT интервалом и аномальным Т зубцом на ЭКГ, эти изменения сочетаются с тахиаритмией, включая желудочковую тахикардию и torsade de pointes( TdP), которые могут явиться причиной синкопов или перерасти в фибрилляцию желудочков, являющихся причиной абортивной остановки сердца( у пациента с дефибрилляцией ) или внезапной смерти. В нескольких сообщениях о семьях, где некоторые родственники имели проявления LQTS, а другие проявления синдрома Бругада, ведущей опорной концепцией было то, что оба этих состояния относятся к спектру заболеваний именуемых « натриевые каналопатии». (Bezzina et al 1999,Priori et al 2000,Veldkamp et al 2000, Grant et al 2002).

Прогрессирующие поражение проводящей системы сердца (PCCD, Lenegre disease, isolated cardiac conduction disease).Это заболевание манифестирует замедленной внутримиокардиальной проводимостью и в некоторых случаях, прогрессирующей атриовентрикулярной (AV) блокадой от первой степени до полной AV блокады.(Schott et al 1999, Tan et al 2001,Wang et al 2002).

Риск для членов семьи.

Родители пробанда:

• Большинство индивидов с диагностированным синдромом Бругада имеют пораженных родителей.

• Пробанды с синдромом Бругада могут иметь заболевание как результат новой мутации в гене. Процентное соотношение случаев новых мутаций неизвестно.

• Рекомендации по обследованию родителей пробанда с обнаруженной новой мутацией включает анализ ЭКГ и внимание к семейной истории по внезапной смерти.

Несмотря на то, что большинство индивидов с синдромом Бругада имеют больным кого-то из родителей, семейный анамнез может иметь вид неинформативного, из-за неудачи в распознавании заболевания у членов семьи, сниженной пенетрантности, ранней смерти родителей после проявления первых симптомов или уже поздним началом проявлений у пораженных родителей.

Сибсы пробанда: Генетический риск для сибсов пробанда непосредственно зависит от генетического статуса родителей пробанда.

• Если родитель пробанда болен, то риск для сибсов составляет 50%

• Если причинная мутация не была обнаружена при ДНК анализе у обоих родителей, второе вероятное объяснение, это наличие герминативного мозаицизма у родителей или новая мутация у пробанда. На сегодня ни герминативного мозаицизма , ни повтора мутации de novo при синдроме Бругада не описано.

Потомки пробанда:

Каждый ребенок от родителя с синдромом Бругада имеет 50% вероятность наследования мутации.

Оптимальным сроком для определения прогноза по генетическому риску для планирования семьи это время до наступления беременности.

Пренатальная диагностика.

   Пренатальная диагностика может быть возможна в семьях, где известна определенная причинная мутация, которая уже ранее идентифицирована и исследована у одного из пораженных членов семьи.

Молекулярная генетика синдрома Бругада.

Ген	Хромосомный локус	Название белка
SCN5A	3p21	Белок α- субъединицы натриевого канала 5 типа

   Взаимосвязь между геном SCN5A и синдромом Бругада была обнаружена в 1998 году. Ген SCN5A кодирует α- субъединицу натриевого канала в сердце ответственного за 0 фазу сердечного потенциала действия. Идентификация в гене SCN5A причинных для заболевания мутаций и снижение работоспособности потока натрия означает что, сдвиг ионного баланса в сторону кратковременного подъема наружной концентрации натрия, во время первой фазы потенциала действия, что является конечной причиной заболевания.

Нормальный аллельный вариант: геномный секвенс (последовательность) заключает в себе более 100 кб и ген состоит из 28 экзонов.

Патологические аллельные варианты: На сегодня описано более чем 100 различных мутаций (Moric et al2003,Tan et al 2003) и приблизительно половина из них характеризуются как биофизические. Были идентифицированы несколько различных мутаций, затрагивающих структуру, функцию и транспортную функцию натриевых каналов.

Молекулярно- генетический патогенез синдрома.

   Натриевый канал- это расшифрованный белок, состоящий из 2016 аминокислотных остатков, которые находятся в клеточной мембране в окружении белковых β-субъединиц. В мембрану включены также Са и К каналы. Специальный ген SCN5A кодирует синтез этого натриевого канала. Натриевый канал состоит из четырех гомологичных доменов, обозначаемых римскими цифрами от I до IV. Каждый домен состоит из шести трансмембранных сегментов, граничащих как с внутриклеточным пространством, так и околоклеточной средой. Их обозначают латинской буквой S с порядковым номером от 1 до 6 ( S1-S6). Белковая молекула канала сконфигурирована таким образом, что в ней имеются отверстия между сегментами S5 и S6. Эти отверстия называются порами, диаметр этой поры составляет ½ миллионной части миллиметра. Путем исследований было установлено, что сегмент S4 играет роль датчика изменений электрического напряжения. А работает этот своеобразный « вольтметр» потому, что он во всех четырех доменах представляет собой α-спираль, в которой каждый третий аминокислотный остаток заряжен «+». Сегмент S4 состоит из аминокислотных остатков с порядковыми номерами с 1623 по 1647. Другая важная особенность – это линкер или компановщик. Он соединяет между собой домены III и IV. Это небольшой отрезок аминокислотных остатков с порядковыми номерами с 1471 по 1523. Эта цепочка очень важна для нормальной активности натриевого канала. При нарушении линкера, канал начинает работать неправильно. Натриевый канал ответственен за начальное повышение потенциала действия на ЭКГ. Этот белок представлен у человека в сердечной мышце предсердий и желудочков и не встречается в зрелой скелетной мускулатуре, мозге, миометрии, печени или селезенке.

Аномальный генный продукт. В общих чертах нарушения в потоке ионов натрия обусловлена двумя механизмами: отсутствие/недостаточная экспрессия мутантного канала или ускоренная инактивация натриевого канала.

Коды OMIM синдрома Бругада.

600163	Sodium channel, voltage-gated, type V, alpha subunit; SCN5A
601144	Brugada syndrome

Геномная база данных синдрома Бругада.

Обозначение гена	Специфический локус	Код гена	HGMD	Генная карта	GDB	Генный атлас
SCN5A	SCN5A	600163	132152	SCN5A	132152	SCN5A

Literature Cited

• Antzelevitch C (2001) Molecular biology and cellular mechanisms of Brugada and long QT syndromes in infants and young children. J Electrocardiol 34 Suppl:177-81 [Medline]

• Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R, Shimizu W, Gussak I, Perez Riera AR (2002) Brugada syndrome: a decade of progress. Circ Res 91:1114-8 [Medline]

• Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R, Nademanee K, Towbin JA (1999) The Brugada Syndrome. Futura Publishing Company, Inc, Armonk, NY

• Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R, Towbin JA, Nademanee K (2003) Brugada syndrome: 1992-2002: a historical perspective. J Am Coll Cardiol 41:1665-71 [Medline]

• Belhassen B, Glick A, Viskin S (2004) Efficacy of quinidine in high-risk patients with Brugada syndrome. Circulation 110:1731-7 [Medline]

• Bezzina C, Veldkamp MW, van Den Berg MP, Postma AV, Rook MB, Viersma JW, van Langen IM, Tan-Sindhunata G, Bink-Boelkens MT, van Der Hout AH, Mannens MM, Wilde AA (1999) A single Na(+) channel mutation causing both long-QT and Brugada syndromes. Circ Res 85:1206-13 [Medline]

• Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C, Towbin J, Nademanee K, Brugada P (2002) Long-term follow-up of individuals with the electrocardiographic pattern of right bundle-branch block and ST-segment elevation in precordial leads V1 to V3. Circulation 105:73-8 [Medline]

• Brugada J, Brugada R, Brugada P (2003) Determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome and no previous cardiac arrest. Circulation 108:3092-6 [Medline]

• Brugada J, Brugada R, Brugada P (1998) Right bundle-branch block and ST-segment elevation in leads V1 through V3: a marker for sudden death in patients without demonstrable structural heart disease. Circulation 97:457-60 [Medline]

• Brugada P and Brugada J (1992) Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 20:1391-6 [Medline]

• Brugada P, Brugada R, Antzelevitch C, Nademanee K, Towbin J, Brugada J (2003) The Brugada syndrome. In: Gussak I, Antzelevitch C (eds) Cardiac Repolarization. Bridging Basic and Clinical Sciences. Humana Press, Totowa, NJ, pp 427-46

• Brugada P, Brugada R, Brugada J, Geelen P (1999) Use of the prophylactic implantable cardioverter defibrillator for patients with normal hearts. Am J Cardiol 83:98D-100D [Medline]

• Brugada R, Brugada J, Antzelevitch C, Kirsch GE, Potenza D, Towbin JA, Brugada P (2000) Sodium channel blockers identify risk for sudden death in patients with ST-segment elevation and right bundle branch block but structurally normal hearts. Circulation 101:510-5 [Medline]

• Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, Brugada R, Brugada J, Brugada P, Potenza D, Moya A, Borggrefe M, Breithardt G, Ortiz-Lopez R, Wang Z, Antzelevitch C, O'Brien RE, Schulze-Bahr E, Keating MT, Towbin JA, Wang Q (1998) Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation. Nature 392:293-6 [Medline]

• Grant AO, Carboni MP, Neplioueva V, Starmer CF, Memmi M, Napolitano C, Priori S (2002) Long QT syndrome, Brugada syndrome, and conduction system disease are linked to a single sodium channel mutation. J Clin Invest 110:1201-9 [Medline]

• Hata Y, Chiba N, Hotta K, et al (1997) Incidence and clinical significance of right bundle branch block and ST segment elevation in V1-V3 in 6-to 18-year-old school children in Japan. Circulation 20:2310

• Hermida JS, Denjoy I, Clerc J, Extramiana F, Jarry G, Milliez P, Guicheney P, Di Fusco S, Rey JL, Cauchemez B, Leenhardt A (2004) Hydroquinidine therapy in Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 43:1853-60 [Medline]

• Hong K, Berruezo-Sanchez A, Poungvarin N, Oliva A, Vatta M, Brugada J, Brugada P, Towbin JA, Dumaine R, Pinero-Galvez C, Antzelevitch C, Brugada R (2004) Phenotypic characterization of a large European family with Brugada syndrome displaying a sudden unexpected death syndrome mutation in SCN5A:. J Cardiovasc Electrophysiol 15:64-9 [Medline]

• Hong K, Brugada J, Oliva A, Berruezo-Sanchez A, Potenza D, Pollevick GD, Guerchicoff A, Matsuo K, Burashnikov E, Dumaine R, Towbin JA, Nesterenko V, Brugada P, Antzelevitch C, Brugada R (2004) Value of electrocardiographic parameters and ajmaline test in the diagnosis of Brugada syndrome caused by SCN5A mutations. Circulation 110:3023-7 [Medline]

• Huang MH and Marcus FI (2004) Idiopathic Brugada-type electrocardiographic pattern in an octogenarian. J Electrocardiol 37:109-11 [Medline]

• Maury P, Couderc P, Delay M, Boveda S, Brugada J (2004) Electrical storm in Brugada syndrome successfully treated using isoprenaline. Europace 6:130-3 [Medline]

• Miyazaki T, Mitamura H, Miyoshi S, Soejima K, Aizawa Y, Ogawa S (1996) Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 27:1061-70 [Medline]

• Moric E, Herbert E, Trusz-Gluza M, Filipecki A, Mazurek U, Wilczok T (2003) The implications of genetic mutations in the sodium channel gene (SCN5A). Europace 5:325-34 [Medline]

• Namiki T, Ogura T, Kuwabara Y, et al (1995) Five-year mortality and clinical characteristics of adult subjects with right bundle branch block and ST elevation. Circulation 93:334

• Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, Bossaert L, Breithardt G, Brugada P, Camm AJ, Cappato R, Cobbe SM, Di Mario C, Maron BJ, McKenna WJ, Pedersen AK, Ravens U, Schwartz PJ, Trusz-Gluza M, Vardas P, Wellens HJ, Zipes DP (2001) Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 22:1374-450 [Medline]

• Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, Pappone C, Della Bella P, Giordano U, Bloise R, Giustetto C, De Nardis R, Grillo M, Ronchetti E, Faggiano G, Nastoli J (2002) Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation 105:1342-7 [Medline]

• Priori SG, Napolitano C, Giordano U, Collisani G, Memmi M (2000) Brugada syndrome and sudden cardiac death in children. Lancet 355:808-9 [Medline]

• Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, Bloise R, Crotti L, Ronchetti E (2000) The elusive link between LQT3 and Brugada syndrome: the role of flecainide challenge. Circulation 102:945-7 [Medline]

• Priori SG, Napolitano C, Vicentini A (2003) Inherited arrhythmia syndromes: applying the molecular biology and genetic to the clinical management. J Interv Card Electrophysiol 9:93-101 [Medline]

• Remme CA, Wever EF, Wilde AA, Derksen R, Hauer RN (2001) Diagnosis and long-term follow-up of the Brugada syndrome in patients with idiopathic ventricular fibrillation. Eur Heart J 22:400-9 [Medline]

• Schott JJ, Alshinawi C, Kyndt F, Probst V, Hoorntje TM, Hulsbeek M, Wilde AA, Escande D, Mannens MM, Le Marec H (1999) Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A. Nat Genet 23:20-1 [Medline]

• Schulze-Bahr E, Eckardt L, Breithardt G, Seidl K, Wichter T, Wolpert C, Borggrefe M, Haverkamp W (2003) Sodium channel gene (SCN5A) mutations in 44 index patients with Brugada syndrome: different incidences in familial and sporadic disease. Hum Mutat 21:651-2 [Medline]

• Smits JP, Eckardt L, Probst V, Bezzina CR, Schott JJ, Remme CA, Haverkamp W, Breithardt G, Escande D, Schulze-Bahr E, LeMarec H, Wilde AA (2002) Genotype-phenotype relationship in Brugada syndrome: electrocardiographic features differentiate SCN5A-related patients from non-SCN5A-related patients. J Am Coll Cardiol 40:350-6 [Medline]

• Tan HL, Bezzina CR, Smits JP, Verkerk AO, Wilde AA (2003) Genetic control of sodium channel function. Cardiovasc Res 57:961-73 [Medline]

• Tan HL, Bink-Boelkens MT, Bezzina CR, Viswanathan PC, Beaufort-Krol GC, van Tintelen PJ, van den Berg MP, Wilde AA, Balser JR (2001) A sodium-channel mutation causes isolated cardiac conduction disease. Nature 409:1043-7 [Medline]

• Tohyou Y, Nakazawa K Ozawa A, et al (1995) A survey in the incidence of right bundle branch block with ST segment elevation among normal population. Jpn J Electrocardiol 15:223-6

• Towbin JA, Vatta M, Li H, Bowles NE (2002) Genetics and cardiac arrhythmias. Adv Pediatr 49:87-129 [Medline]

• Vatta M, Dumaine R, Varghese G, Richard TA, Shimizu W, Aihara N, Nademanee K, Brugada R, Brugada J, Veerakul G, Li H, Bowles NE, Brugada P, Antzelevitch C, Towbin JA (2002) Genetic and biophysical basis of sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to Brugada syndrome. Hum Mol Genet 11:337-45 [Medline]

• Veldkamp MW, Viswanathan PC, Bezzina C, Baartscheer A, Wilde AA, Balser JR (2000) Two distinct congenital arrhythmias evoked by a multidysfunctional Na(+) channel. Circ Res 86:E91-7 [Medline]

• Wang DW, Viswanathan PC, Balser JR, George AL Jr, Benson DW (2002) Clinical, genetic, and biophysical characterization of SCN5A mutations associated with atrioventricular conduction block. Circulation 105:341-6 [Medline]

• Wilde AA, Antzelevitch C, Borggrefe M, Brugada J, Brugada R, Brugada P, Corrado D, Hauer RN, Kass RS, Nademanee K, Priori SG, Towbin JA (2002) Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome: consensus report. Circulation 106:2514-9 [Medline]