Смита-Лемли-Опитца синдром
The Smith-Lemli-Opitz syndrome (Review article)

Richard I Kelley, Raoul C M Hennekam
J Med Genet., 2000, 37:321-335. Correspondence to: Dr Hennekam,
e-mail: r.c.hennekam@amc.uva.nl

Впервые синдром был описан в 1964 году Дэвидом Смитом, педиатром из Бельгии Люком Лемли и Джоном Опитцем в cообщении о трех пациентах со сходными и характерными лицевыми проявлениями: микроцефалией, широким альвеолярным отростком верхней челюсти, гипоспадией, необычным рисунком дерматоглифики, выраженными признаками нарушенного питания и психомоторного развития (1). Более детальное выделение и описание болезни - Smith-Lemli-Opitz Syndrome (SLOS) было представлено в 1969 году (2) как "RSH syndrome" (акроним из первых букв фамилий 3-х первых пациентов). В течении последующих 20 лет стали известны многие симптомы этого заболевания (табл.1)(2-11).

Табл.1 Признаки синдрома Smith-Lemli-Opitz в 167 клинически диагностированных случаях в сравнении с 164 биохимически верифицированными наблюдениями.

* включая незаращение мягкого неба, подслизистое незаращение и расщепление язычка.
** включая постаксиальную полидактилию кисти/стопы.

По мере накопления клинических наблюдений выделили два типа SLOS: I тип - МВПР, совместимые с жизнью (MIM 270400); II тип - с ранним летальным исходом (268670) (12-16,31). Некоторые авторы даже приводили доказательства генетического различия этих двух типов, основанные на подсчете выраженности пороков развития по унифицированной бальной системе (15). Однако, ставшие возможными, биохимическое и молекулярное обследование больных показывает, что разница между I и II типом, скорее всего, обусловлена характером мутации, нежели генетической гетерогенностью (23,27, 33). Во всех информативных семьях синдром сегрегировал в соответствиии с аутосомно-рецессивным типом наследования (2,12).

Частота встречаемости клинически диагностированных случаев SLOS варьирует в разных популяциях от 1:10 000 (35) до 1: 40 000 (34) новорожденных. Частота SLOS, подтвержденного биохимическим анализом, значительно ниже - от 1:60 000 (27) до 1:100 000 (36). Кроме того, SLOS имеет разную частоту среди этнических групп (23,37,38,39, 40).

Гипотезы, выдвигаемые некоторыми исследователями о повышенной частоте спонтанных абортов в семьях, отягощенных SLOS (27), не находят убедительного подтверждения (10,95,109,110). Причиной гибели плода во втором триместре беременности могут быть тяжелые пороки развития сердца и почек. Точный процент ранней гибели детей с SLOS не известен, хотя некоторые авторы считают, что он составляет 27% (10). Жизнеспособность больного с SLOS определяется степенью выраженности пороков развития внутренних органов, нежели каким-либо дегнеративным процессом или токсичностью метаболитов.

Синдром SLO характеризуется пороками развития многих органов и систем, а также нарушением физического и умственного развития.

Черепно-лицевые признаки

У большинства больных наблюдаются характерные черты лица и черепа (27,41): микроцефалия, уменьшение битемпорального размера, асимметричный или односторонний птоз, короткий нос с открытыми вперед ноздрями и микрогнатия. Кроме того, встречаются: выступающий метопический шов (2,12), гипертелоризм, эпикант, отсутствие слезной точки (42), длинные ресницы, экзофтальм (2), катаракта, страбизм, нистагм (11,44-46), склероз роговицы (13,43,47), гетерохромия радужек (48), колобома радужек (16,22), заднии синехии глаз (6,45,49), глаукома (2,12), гиперпигментация сетчатки (2), атрофия зрительных нервов (2,12,45) и офтальмоплегия (44). На носовой перегородке часто встречается капиллярная гемангиома (27,48,59). Описаны сужение и атрезия хоан (51), сужение слуховых каналов (8,52), нейросенсорная глухота и аномалии развития внутреннего уха (53,54). Встречаются расщелина губы (13, 55-57), большой рот (59), высокое небо, расщелина неба, широкие альвеолярные края. Может наблюдаться маленький язык (12) с подъязычными кистами (13,31) и даже раздвоенный язык (27). Зубы тесно посажены, с широкими межзубными промежутками (27,44,52), олиго- и полидонтией (44), широкой центральной диастемой (27,59), гипоплазией эмали (10). Описывают сужение гортани и избыточное развитие соединительно-хрящевой ткани (12). Шея может быть укороченной с избытком кожи и воротниковым отеком (61).

Центральная нервная система

Кроме микроцефалии, характерной для SLOS, описаны другие изменения структур головного мозга: расширение желудочков (2,12,52,63,65,66), гипоплазия и агенезия мозолистого тела (12,27,57,63,66,67), гипоплазия лобных долей (3,9), липома гипофиза (68), гипоплазия мозжечка с гипоплазией червя (2,5,9,27, 44,52,53,62,64,67), голопрозэнцефалия (5,13,17,23,58). При гистологическом исследовании мозга описано нарушение миграции нейронов (12,27,64,67,69,72,73), обширный глиоз (12), эктопия клеток Пуркинье (9,44). Судороги, описываемые в клинически диагностированных случаях (32,75), редко встречаются при биохимически подтвержденном диагнозе (2,3,7,27,48,52,62,69,76).

Умственное развитие и особенности поведения

За редким исключением для большинства больных характерна грубая задержка психомоторного развития. Подросшие дети социально адаптированы, гиперактивны, их речь не выразительна. Моторное развитие задержано, но большинство больных начинают ходить между 2 и 4 годами жизни. В группе детей с диагнозом, подтвержденным биохимическим анализом, 10% имеют IQ 50-70. Описаны больные с нормальным или пограничным развитием интеллекта (27,34).

В период новорожденности отмечается вялость и сонливость. В конце первого года жизни появляется долгий пронзительный крик (10,27), а также повышенная чувствительность к зрительным и слуховым раздражителям, у 70% детей снижается продолжительность ночного сна (27). У многих больных появляется агрессивность поведения, тактильная гиперчувствительность кожи стоп и кистей, черты аутичного поведения. Несмотря на эти проблемы, большинство родителей характеризуют своих детей как ласковых и нежных (2, 27).

Скелетные аномалии

Часто наблюдают одно/двустороннюю постаксиальную полидактилию кистей (чаще) и/или стоп. Преаксиллярная полидактилия не описана при биохимически подтвержденных случаях SLOS. Первый палец обычно короткий и проксимально смещен с характерной гипоплазией метакарпальной кости и возвышенности тенара (2,12,77-79). Из других пороков описаны эктродактилия (56,70,80), монодактилия (80), олигодактилия (56,81,82), агенезия лучевой кости (80), брахидактилия, отсутствие средней фаланги второго пальца, радиальная или ульнарная девиация пальцев, клинодактилия, камптодактилия и различные синдактилии (2,10,12,27, 5670,80). Отмечается ризо- и мезомелическое укорочение костей, более редко встречается рентгенологическая картина точечной хондродисплазии, однако истинной хондродистрофии не обнаруживается (12,13,16,23,27,29,63,70). Веерообразная полисиндактилия стоп (12,13,15,16,27,45,48,63,72,84), вальгусная и варусная деформация стоп, короткие первые пальцы стоп, дислокация бедра (9,12,27,31). В 99% случаев, подтвержденных биохимическим анализом, описана "Y-образная" синдактилия II-III на стопах (23,27). Редко встречаются другие скелетные аномалии: уплотнение основания черепа (31), сколиоз (34,52,69,78), кифоз (35,71,78), позвонки овальной формы (68), шейные ребра (54,78,82), отсутствие ребер (71), тонкие ребра (57,68,85).

При дерматоглифическом исследовании у большинства больных, на подушечках пальцев обнаруживают преобладание рисунка в форме завитков со снижением частоты встречаемости петель (2,10,12,52), но это отмечается не у всех больных (83).

Изменение гениталий

У больных мужчин наружные половые органы варьируют от нормального строения до клиники полной половой реверсии (12-15,60,65). Классически гипоспадия варьирует от венечной до промежностной формы. Обычен крипторхизм, но при тяжелом поражении гениталий яички могут легко пальпироваться в мошонке, которая иногда расщеплена (72,88). У больных с кариотипом 46,XX обычно отсутствуют производные Мюллеровых протоков, но описывают, как исключение, слепо заканчивающееся влагалище, рудиментарную или двурогую матку и персистенцию клоаки (12,13,15,31,51,89). У больных женского пола обнаруживают гипоплазию половых губ, позднее менархе и нерегулярность менструаций. Гонады могут быть как нормальными, так и в виде овотестиса, либо полностью отсутствовать (5,91). Одна пациентка с биохимически не верифицированным SLOS и пограничным интеллектом родила, по-видимому, нормальную дочь (34).

Сердечно-сосудистая система

Почти половина больных с SLOS имеют врожденные дефекты сердца, хотя в биохимически верифицированных случаях этот процент ниже (23, 27,92). Четко преобладают дефекты формирования перегородки атриовентрикулярного канала (endocardial cushion defects) и гипоплазия "левого сердца", тогда как дефекты формирования межжелудочковой перегородки (conotruncal defects) встречаются реже. У больных с SLOS описаны все варианты ВПС, но среди 95 случаев, подтвержденных биохимическим анализом, наиболее часто встречаются атриовентрикулярный канал (25%), первичный дефект межпредсердной перегородки (20%), открытый артериальный проток (18%), мембранозный дефект межжелудочковой перегородки (10%) (92).

Пороки развития почек и надпочечников

Около четверти больных с диагнозом SLOS, подтвержденным биохимическим анализом, имеют пороки развития почек (13,27,94). Описаны гипоплазия и аплазия (10,12,13,27,55,94,95), кисты коркового вещества (9,12,27, 44,57), гидронефроз (9,10,27,44,60,67,72), эктопия почек (1,9-31,44,57,67,72,79), удвоение мочеточников (31,60), эмбриональная дольчатость почек (15,27,31,79), вторичная гипоплазия мочевого пузыря и мочеточников. Как гипоплазия (12,17), так и гиперплазия (13) надпочечников встречаются у больных SLOS, однако в большинстве случаев строение надпочечников нормальное (13,29).

Пороки развития легких

Наиболее характерными изменениями легких при SLOS являются гипоплазия и нарушение лобуляции (9,12,13,31,51,52,82). При аплазии почек гипоплазия легких может носить вторичный характер (12,13,55,82). Описаны добавочные легочные артерии (45). Аномалии развития хрящей гортани и трахеи обнаруживают даже у больных с легкими проявлениями SLOS. Эти изменения могут быть причиной обструктивных апноэ во время сна, и затруднять интубацию в случае необходимости ее проведения (69).

Система пищеварения

Основной порок развития желудочно-кишечного тракта - пилорический стеноз (1,2,7,97). Тем не менее, по неопубликованным данным (Kelley), в случаях назначения пищевых холестериновых добавок больным с рождения, частота этого дефекта снижается. При тяжелых формах SLOS наблюдается аганглиоз кишечника (12,87, 98,99). Почти у всех больных имеется нарушение моторики кишечника, особенно в течение первого года жизни. Кроме того, описаны дисплазия или аплазия желчного пузыря (12,27), желчекаменная болезнь детского возраста (12,69). Более обычно при SLOS холестатическое поражение печени в виде транзиторного или, реже, летального поражения (12,27,67,100). Гистологически обнаруживают повышенное содержание пигментного железа в клетках печени (51,67), подобное тому, что известно при пероксисомных заболеваниях. Хотя липидоз не является характерным признаком, описано диффузное отложение липидов (74), а Porter at al., недавно описал нарушение транспорта LDL в культивируемых фибробластах больных (101). При тяжелом течении SLOS часто описывают гиперплазию островковых клеток поджелудочной железы (9,12,17,31,65), незидиобластоз (17,102). Менее часто встречается незавершенный поворот кишечника (9,12,27,45,84), отсутствие диафрагмы или диафрагмальная грыжа (9,55), поли- и аспления (9), атрезия и стеноз ануса (9,13,52,65,103), дивертикул Меккеля (2,7).

Изменения других органов и систем

Встречаются редко, но были описаны: гипоплазия и инволюция тимуса (67,99), отсутствие паращитовидных желез (12). Более обычны дерматологические симптомы: гипопигментация волос (2,78), повышенная фоточувствительность кожи (27), гипергидроз ладоней (104), мраморность кожных покровов (99) и экзема (27).

Течение болезни

В неонатальном периоде и на первом году жизни наблюдается вялое сосание, затруднение глотания, рвота, отказ от пищи. Более половины больных нуждаются в питании через зонд, а затем, в течение нескольких лет, через гастростому. Трудности вскармливания также могут быть обусловлены выраженной микрогнатией, желудочно-пищеводным рефлюксом, дисморфиями кишечной трубки. Кроме того, у больных развивается аллергия на белки молока и сои, которая вторично может быть причиной желудочно-пищеводного рефлюкса. При раннем распознавании причин рефлюкса и рвоты, больным рекомендовано проведение фундопликации.

В течение первого года жизни почти универсальной является выраженная мышечная гипотония смешанного типа. Мышечная сила и тонус улучшаются на втором году жизни и затем соответствуют норме. В препубертатном возрасте может развиться гипертонус, который при тяжелой форме SLOS приводит к контрактурам суставов.

Физическое развитие больных лежит ниже 3 центилей. Размер головы изменяется пропорционально другим характеристикам. Большинство параметров физического развития лежат между -1 и -5 SD, при тяжелом течении - между -8 и -10 SD. Физические параметры большинства взрослых больных лежат между 2 и 5 SD (12,13,27,107), рост находится в пределах 143-170 см (96).

Дифференциальный диагноз

Многие исследователи описывали сходный с SLOS комплекс множественных врожденных дефектов, особенно до эры "биохимической диагностики SLOS". Наиболее часто клинически проводить дифференциальный диагноз следует со следующими заболеваниями: акродисгенитальный синдром (31,85,114), Gardner-Silengo-Wachtel syndrome (OMIM 231060) (115,116), синдром псевдотрисомии 13 (OMIM 264480) (117,118). Менее часто следует иметь в виду: синдром альфа-талассемии и олигофрении (OMIM 301040), синдром Меккеля (OMIM 249000), гидролетальный синдром (OMIM 236680), Pallister-Hall syndrome (OMIM 146510), оро-фацио-дигитальный синдром 5 типа (OMIM 277170) (12,13,112,118,119) и некоторые отдельные случаи патологии (74,120-124). Некорректным следует считать возможность проведения дифференциального диагноза с синдромами Нунен (OMIM 163950), Опитца (OMIM 145410, 300000) и Целльвегера (OMIM 214100).

Биохимическая генетика

Причина SLOS, заключающаяся в нарушении метаболизма холестерина была установлена в 1994 году (19), хотя нарушения метаболизма стероидов описывались ранее (12,17,18). Холестерин представляет собой 27-углеродный циклический спирт, который синтезируется в эндотелиальном ретикуломе из ланостерина (21). Холестерин является структурным элементом клеточных мембран, некоторая его часть утилизируется для синтеза желчных кислот и стероидных гормонов. Недавно открыта еще одна роль холестерина - он входит в состав эмбриональных сигнальных белков hedgehog ("колючих") (58,137,138). В плазме больных обнаружено тысячекратное повышение уровня предшественника холестерина - 7-дегидрохолестерина (7DHC), обусловленное дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы (DHCR7) (20-23). В некоторых тканях обнаруживают увеличение уровня другого предшественника - 7-дегидродесмостерина (125-127).

В 1966 году Roux и Aubey (139) показали, что ингибирование ферментов дистальной части пути биосинтеза холестерина приводит к голопрозэнцефалии, микроцефалии, агенезии гипофиза, дефектам конечностей и аномалиям гениталий у детенышей крыс и мышей. Ими же было обнаружено, что пищевая добавка холестерина существенно снижает или блокирует тератогенный эффект AY-9944, ингибитора DHCR7 (140). Кроме того, целенаправленное разрушение у мыши гена Sonic hedgehog (Shh) приводило к голопрозэнцефалии, дефектам конечностей и другими скелетными аномалиями (138). Были сделаны выводы о том, что Shh проявляет сигнальную активность в процессе развития переднего мозга и зачатков конечностей (137, 141). Белки, гомологичные Shh - Desert hedgehog и Indian hedgehog, очевидно, имеют тоже значение для развития гениталий и скелета (142,143). У человека гетерозиготность по мутации в SHH (ген SHH человека локализован в 7q36) приводит к развитию аутосомно-доминантной голопрозэнцефалии (136). Все это позволило предположить, что холестериновый дефект белков hedgehog является одним из звеньев патогенеза SLOS. Однако не все исследователи поддерживают эту точку зрения (24,142,143,144145,146). DeHart et el. (147) считают, что нарушение морфогенеза может быть обусловлено изменениями межклеточных взаимодействий в следствии недостатка холестерина в составе мембран.

Исследование уровня холестерина у новорожденных с тяжелой формой SLOS и мутациями в гене DHCR7 показывает, что может существовать другой путь синтеза холестерина, не требующий DHCR7 (23, 131, 149-151).

Тяжесть болезни коррелирует с уровнем холестерина и 7DHC (23). У больных с тяжелыми проявлениями SLOS уровень общих стеринов значительно снижен, а соотношение 7DHC к стеринам увеличено (23,152). Первоначально пороговым уровнем выживаемости больных с SLOS считали уровень холестерина 10 мг/дл (152), затем было установлено, что больные с уровнем менее 10 мг/дл нередко выживают, а летальность, вероятнее всего, обусловлена тяжестью пороков развития. Молекулярно-генетические исследования подтвердили строгую зависимость между характером мутации и тяжестью клинических проявлений (163).

Родители детей с SLOS не имеют каких-либо клинических признаков нарушения метаболизма холестерина, однако наличие у них малых аномалий не изучалось. При биохимическом анализе у половины из них обнаружен повышенный уровень 7DHC в плазме (153), и более чем у 90% изменено соотношение 7DHC к холестерину в культивире лимфобластов выращенных на холестерин-дефицитной среде (33).

Исследование уровня других стеринов (гормонов надпочечников и половых желез) (17, 72,95,154) показывают, что нет прямой связи между уровнем холестерина и нарушением морфогенеза гонад in utero (15,155).

Молекулярная генетика

Ген, кодирующий фермент DHCR7 был картирован в 11q12-13 (24). Его кДНК DHCR7 имеет длину 2957 н.п., открытая рамка считывания состоит из 1425 н.п. и кодирует белок массой 54,5 kDa (24). Ген содержит девять экзонов. По своей структуре DHCR7 имеет значительную гомологию с другими ферментами (24,146). Мутации в гене DHCR7 у больных SLOS были изучены несколькими группами исследователей (25,26,162). В европейских популяциях наиболее часто встречаются несколько мутаций: IVS 8-1 G>C (29%), R404C (11%), V326L (7%), W151X (8%) и T93M (8%) (163). Тяжелые формы SLOS ассоциируются с гомозиготным или кампаундным состоянием мутаций, приводящих к значительному снижению активности DHCR7 (163). Большинство больных с I типом SLOS являются кампаундами по нулевому аллелю и аллелю с миссенс-мутацией. Больные с легкой формой SLOS являются кампаундами по двум уникальным или редким мутациям (163).

Биохимическая диагностика

Определение холестерина в крови не является достоверным скринирующим методом, так как приблизительно у 10% больных уровень этого метаболита в плазме соответствует норме. Более ценным диагностическим методом является определение предшественников холестерина - 7DHC и 8DHC и их соотношения с холестерином. В сомнительных случаях должен быть проведен либо поиск мутаций в гене DHCR7, либо анализ фермента DHCR7, либо анализ биосинтеза стерина в культуре клеток (153,164,165). Ретроспективно биохимическую диагностику можно провести с использованием архивного материала: замороженной плазмы, сыворотки, амниотической жидкости, пятен крови теста Гатри, замороженных или фиксированных парафином патологоанатомических образцов (166).

При биохимической диагностике следует учитывать, что существуют другие причины повышения 7DHC. 7DHC может быть повышен при семейной гиперхолестеринемии, но при этом отношение 7DHC к холестерину будет нормальным. При мозго-сухожильном ксантоматозе (cerebrotendinous xanthomatosis) наряду с повышением 7DHC выявляют повышение уровня других предшественников холестерина. Из лекарственных средств, к повышению 7DHC может привести галоперидол (24), а также другие лекарства, ингибирующие DHCR7. Общей характеристикой таких лекарств, возможно, является их способность связываться с белками класса "сигма" к которым относится DHCR7 (24). Очевидно, эти лекарства не стоит применять для лечения больных с SLOS.

Пренатальная диагностика

Ранним признаком SLOS является низкий уровень неконьюгированного эстриола в сыворотке крови матери. Многие пораженные плоды были идентифицированы путем поиска пороков развития у плода, таких как воротниковый отек, микроцефалия, расщелина неба, полидактилия, поликистоз почек (13, 95, 154). Возможно определение уровня 7DHC в амниотической жидкости (95), анализ стеролов в ворсинах хориона на 10 неделе гестации. Подобный анализ при 100 беременностях с риском SLOS показал отсутствие ложноположительных и ложноотрицательных результатов (95). Молекулярно-гегетический анализ может быть использован при сомнительных результатах.

Ведение больного

Знание этиологии SLOS существенно изменило подход к лечению больных. Рекомендуемый прием холестерина составляет 30-40 мг/кг/день для детей и 10 мг/кг/день для взрослых (167,168). Введение холестерина позволяет снизить уровень 7DHC за счет обратной регуляторной связи между этими метаболитами. Однако вводимый холестерин достигает не всех тканей, так он не преодолевает гематоэнцефалический барьер (133).

Холестерин можно вводить в натуральном виде (яйца, сливки, печень, мясо), либо в виде очищенного пищевого холестерина (169-171). При хирургических вмешательствах или оказании скорой помощи больным SLOS холестерин может быть введен энтерально в форме свежезамороженной плазмы, содержащей ЛПНП.

При лечении холестерином постепенно нормализуется уровень 7DHC крови, происходит увеличение роста быстрыми темпами, у детей раннего возраста нормализуется сон и исчезает раздражительность, у детей старшего возраста исчезают симптомы аутизма.

Между 1 и 3 годами жизни может развиться идиопатический гиперметаболизм (горячая кожа, тахикардия). Для подержания веса энергетическая потребность такого ребенка составляет 200 ккал/кг/день.

У больных с SLOS не выявляют признаков дефицита жирорастворимых витаминов и стероидных гормонов (96), несмотря на выраженный дефицит желчных кислот. При остром инфекционном заболевании гормональный стресс может сопровождаться дефицитом синтеза альдостерона, о котором может свидетельствовать гипонатриемия и гиперкалиемия, а также изменением глюкокортикоидов (96).

Библиография

1 Smith DW, Lemli L, Opitz JM. A newly recognized syndrome of multiple congenitalanomalies. J Pediatr 1964,64:210-17.

2 Opitz JM, Zeilweger H, Shannon WR, Ptacek LJ. The RSH syndrome. Birth Defects 1969:V(2):43-52.

3 Fine RN, Gwinn JL, Young EF. Smith-Lemli-Opitz syndrome. Radiologic and postmortem findings. Am J Dis Child 1968,115:483-8.

4 Finley SC, Finley WH, Monsky DB. Cataracts in a girl with features of the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Pediatr 1969,75:706-7.

5 Kaufman R, Alcala H, Sly H, Hartmann A. Brain malformations in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Hum Genet 1974;26:47A.

6 Cotlier E, Rice P. Cataracts in the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Ophthalmol 1971,72:955-9.

7 Robinson CD, Perry LW, Barlee A, Mella GW. Smith-Lemli-Opitz syndrome with cardiovascular abnormality. Pediatrics 1971,47:844-7.

8 Dallaire L. Syndrome of retardation with urogenital and skeletal anomalies (Smith-Lemli-Opitz syndrome): clinical features and mode of inheritance. J Med Genet 1969:6:113-20.

9 Cherstvoy ED, Lazjuk GI, Lurie IW, Nedzved MK, Usoev SS. The pathological anatomy of the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Clin Genet 1975,7:382-7.

10 Johnson VP. Smith-Lemli-Opitz syndrome: review and report of two affected siblings. Z Kinderheilkd 1975:119:221-34.

11 Gold JD, Pfaffenbach DD. Ocular abnormalities in the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Pediatr Ophthalmol 1975;12:228-34.

12 Curry CJ, Carey JC, Holland JS, et al. Smith-Lemli-Opitz syndrome-type II: multiple congenital anomalies with male pseudohermaphroditism and frequent early lethality. Am J Med Genet 1987,26:45-57.

13 Donnai D, Young ID, Owen WG, Clark SA, Miller PF, Knox WF. The lethal multiple congenital anomaly syndrome of polydactyly, sex reversal, renal hypoplasia, and unilobular lungs. J Med Genet 1986,23:64-71.

14 Scarbrough PR, Huddleston K, Finley SC. An additional case of Smith-Lemli-Opitz syndrome in a 46.XY infant with female external genitalia. J Med Genet 1986,23:174-5.

15 Bialer MG, Penchaszadeh VB, Kahn E, Libes R, Krigsman G, Lesser ML. Female external genitalia and mullerian duct derivatives in a 46,XY infant with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet 1987,28:723-31.

16 Belmont JW, Hawkins E, Hejtmancik JF, Greenberg F. Two cases of severe lethal Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet 1987,26:65-7.

17 McKeever PA, Young ID. Smith-Lemli-Opitz syndrome II: a disorder of the fetal adrenals? J Med Genet 1990,27:465-6.

18 Chasalow FI, Blethen SL, Taysi K. Possible abnormalities of steroid secretion in children with Smith-Lemli-Opitz syndrome and their parents. Steroids 1985,46:827-43.

19 Natowicz MR, Evans JE. Abnormal bile acids in the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet 1994,50:364-7.

20 Irons M, Elias ER, Salen G, Tint GS, Batta AK. Defective cholesterol biosynthesis in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Lancet 1993,341:1414.

21 Kandutsch AA, Russell AE. Preputial gland tumor sterols. III. A metabolic pathway from lanosterol to cholesterol. J Biol Chem 1960,235:2256-61.

22 Tint GS, Irons M, Elias ER, et al. Defective cholesterol biosynthesis associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. N Engl J Med 1994,330:107-13.

23 Cunniff C, Kratz LE, Moser A, Natowicz MR, Kelley RI. Clinical and biochemical spectrum of patients with RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome and abnormal cholesterol metabolism. Am J Med Genet 1997,68:263-9.

24 Moebius FF, Fitzky BU, Lee JN, Paik YK, Glossmann H. Molecular cloning and expression of the human delta7-sterol reductase. Proc Natl Acad Sci USA 1998:95:1899-902.

25 Wassif CA, Maslen C, Kachilele-Linjewile S, et al. Mutations in the human sterol delta7-reductase gene at llql2-13 cause Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Hum Genet 1998,63:55-9.

26 Waterham HR, Wijburg FA, Hennekam RCM, et al. Smith-Lemli-Opitz syndrome is caused by mutations in the 7-dehydrocholesterol reductase gene. Am J Hum Genet 1998;63:329-38.

27 Ryan AK, Bartlett K, Clayton P, et al. Smith-Lemli-Opitz syndrome: a variable clinical and biochemical phenotype. J Med Genet 1998:35:558-65.

28 Bene M, Duca D, loan D, Maximilian C. The Smith-Lemli-Opitz syndrome: ten new observations. Acta Med Auxol 1980,12:5-15.

29 Krajewska-Walasek M, Gradowska W, Ryzko J, et al. Further delineation of the classical Smith-Lemli-Opitz syndrome phenotype at different patient ages: clinical and biochemical studies. Clin Dysmorphol 1999:8:29-40.

30 Cruveiller J, Msika S, Lafourcade J. Nanisme de Smith-Lemli-Opitz: a propos de quatre observations. Revue de la litterature. Sem Hop (France) 1977:53:843-51.

31 Le Merrer M, Briard ML, Girard S, Mulliez N, Moraine C, Inibert MC. Lethal acrodysgenital dwarfism: a severe lethal condition resembling Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Med Genet 1988:25:88-95.

32 Meinecke P, Blunck W, Rodewald A. Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet 1987:28:735-9.

33 Anderson AJ, Stephan MJ, Walker WO, Kelley RI. Variant RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome with atypical sterol metabolism. Am J Med Genet 1998:78:413-18.

34 Lowry RB, Yong SL. Borderline normal intelligence in the Smith-Lemli-Opitz (RSH) syndrome. Am J Med Genet 1980:5:137-43.

35 Kelley RI. Editorial. A new face for an old syndrome. Am J Med Genet 1997:68:251-6.

36 Tsukahara M, Fujisawa K, Yamamoto K, et al. Smith-Lemli-Opitz syndrome in Japan. Am J Med Genet 1998:75:118-19.

37 Hanissian AS, Summitt RL. Smith-Lemli-Opitz syndrome in a negro child. J Pediatr 1969:74:303-5.

38 Verma IC, Ghai OP. Smith-Lemli-Opitz syndrome in an Indian child. Indian J Pediatr 1971:8:221-2.

39 Tomaraei SN, Sarkar B, Bansali A, Marwaha RK. Smith-Lemli-Opitz syndrome. Indian J Pediatr 1993:60:143-5.

40 Iros JE, Sanchez GH. Smith-Lemli-Opitz syndrome. Arch Arg Pediatr 1970:68:23-8.

41 Nowaczyk MJ, Whelan DT, Hill RE. Smith-Lemli-Opitz syndrome: phenotypic extreme with minimal clinical findings. Am J Med Genet 1998:78:419-23.

42 Gold JD, Pfaffenbach DD. Ocular abnormalities in the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Pediatr Ophthalmol 1975:12:228-34.

43 Harbin RL, Katz JI, Frias JL, Rabinowicz IM, Kaufman HE. Sclerocornea associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Ophthalmol 1977:84:72-3.

44 Fierro M, Martinez AJ, Harbison JW, Hay SH. Smith-Lemli-Opitz syndrome: neuropathological and ophthalmo-logical observations. Dev Med Child Neurol 1977:19:57-62.

45 Kretzer FL, Hittner HM, Mehta RS. Ocular manifestations of the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Arch Ophthalmol 1981:99:2000-6.

46 Bardelli AM, Lasorella G, Barberi L, Vanni M. Ocular manifestations in Kniest syndrome, Smith-Lemli-Opitz syndrome, Hallermann-Streiff-Francois syndrome, Rubinstein-Taybi syndrome and median cleft face syndrome. Ophthal Paediatr Genet 1985:6:343-7.

47 Fagerstrom CL, Chitayat D, Kalousek DK, Rootman J, Tay-lor GP, Hall JG. Unique eye anomaly and features of Smith-Lemli-Opitz (SLO) syndrome in de novo t(l:2)(p22;q23). Am J Hum Genet Suppl 1987:39:A57.

48 Pauli RM, Williams MS, Josephson KD, Tint GS. Smith-Lemli-Opitz syndrome: thirty-year follow-up of'S" of "RSH" syndrome. Am J Med Genet 1997:68:260-2.

49 Freedman RA, Baum JL. Postlenticular membrane associated with Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Ophthalmol 1979; 87:675-7.

50 Gracia R, Nieto JA, Nistal M, et al. Associacion de aniridia con tumor embrionario no renal (gonadoblastoma) en nino con sindrome de Smith-Lemli-Opitz. An Esp Pediatr 1976; 9:19-24.

51 Kohler HG. Brief clinical report: familial neonatally lethal syndrome ofhypoplastic left heart, absent pulmonary loba-tion, polydactyly, and talipes, probably Smith-Lemli-Opitz (RSH) syndrome. Am J Med Genet 1983; 14:423-8.

52 Chakanovskis JE, Sutherland GR. The Smith-Lemli-Opitz syndrome in a profoundly retarded epileptic boy. J Ment Defic 1971; 15:153-62.

53 Rutledge JC, Friedman JM, Harrod MJ, et al. A "new" lethal multiple congenital anomaly syndrome: joint contractures, cerebellar hypoplasia, renal hypoplasia, urogenital anomalies, tongue cysts, shortness of limbs, eye abnormalities, defects of the heart, gallbladder agenesis, and ear malformations. Am J Med Genet 1984; 19:255-64.

54 Fried K, Fraser WI. Smith-Lemli-Opitz syndrome in an adult. J Ment Defic Res 1972; 16:30-4.

55 Stewart FJ, Nevin NC, Dornan JC. Prenatal diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet 1995; 56:286-7.

56 Worthington S, Goldblatt J. Smith-Lemli-Opitz syndrome:further delineation of the phenotype. Clin Dysmorphol 1997;6:263-6.

57 Berry R, Wilson H, Robinson J, et al. Apparent Smith-Lemli-Opitz syndrome and Miller-Dieker syndrome in a family with segregating translocarion t(7:17)(q34:pl3.1). Am J Med Genet 1989;34:358-65.

58 Kelley RL, Roessler E, Hennekam RCM, et al. Holoprosen-cephaly in RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome: does abnormal cholesterol metabolism affect the function of Sonic Hedgehog? Am J Med Genet 1996; 66:478-84.

59 de Die-Smulders C, Fryns JP. Smith-Lemli-Opitz syndrome: the changing phenotype with age. Genet Couns 1992; 3:77-82.

60 Joseph DB, Uehling DT, Gilbert E, Laxova R. Genitouri-nary abnormalities associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Urol 1987; 137:719-21.

61 Hyett JA, Clayton PT, Moscoso G, Nicolaides KH. Increased first trimester nuchal translucency as a prenatal manifestation of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet 1995; 58:374-6.

62 Garcia CA, McGarry PA, Voirol M, Duncan C. Neurological involvement in the Smith-Lemli-Opitz syndrome: clinical and neuropathological findings. Dev Med Child Neurol 1973:15:48-55.

63 Cherstvoy ED, Lazjuk GI, Ostrovskaya TI, et al. The Smith-Lemli-Opitz syndrome. A detailed pathological study as a clue to a etiological heterogeneity. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1984;404:413-25.

64 Marion RW, Alvarez LA, Marans ZS, Lantos G, Chitayat D. Computed tomography of the brain in the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Child Neurol 1987,2:198-200.

65 Dallaire L, Fraser FC. The Smith-Lemli-Opitz syndrome of retardation, urogenital and skeletal anomalies in siblings. Birth Defects 1969;V(2):180-2.

66 Zucker JM, Job JC, Rossier A. A new variety of dystrophic intra-uterine nanism: Smith-Lemli-Opitz syndrome. Ann Pediat 1967;14:2409-11.

67 Ness GC, Lopez D, Borrego 0, Gilbert-Harness E. Increased expression of low-density lipoprotein receptors in a Smith-Lemli-Opitz infant with elevated bilirubin levels. Am J Med Genet 1997,68:294-9.

68 Herman TE, Siegel MJ, Lee BC, Dowton SB. Smith-Lemli-Opitz syndrome type II: report of a case with additional radiographic findings. Pediatr Radial 1993,23:37-40.

69 Nwokoro NA, Mulvihill JJ. Cholesterol and bile acid replacement therapy in children and adults with Smith-Lemli-Opitz (SLO/RSH) syndrome. Am J Med Genet 1997,68:315-21.

70 de Jong G, Kirby PA, Muller LM. RSH (Smith-Lemli-Opitz) syndrome: "severe" phenotype with ectrodactyly. Am J Med Genet 1998,75:283-7.

71 Irons M, Ellas ER, Tint GS, et al. Abnormal cholesterol metabolism in the Smith-Lemli-Opitz syndrome: report of clinical and biochemical findings in four patients and treatment in one patient. Am J Med Genet 1994:50:347-52.

72 Rossiter JP, Hofman KJ, Kelley RI. Smith-Lemli-Opitz syndrome: prenatal diagnosis by quantification of cholesterol precursors in amniotic fluid. Am J Med Genet 1995; 56:272-5.

73 Pankau R, Partsch CJ, Funda J, Sippell WG. Hypothalamic-pituitary-gonadal function in two infants with Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet 1992; 43:513-16.

74 Parnes S, Hunter AG, Jimenez C, Carpenter BF, MacDon-ald I. Apparent Smith-Lemli-Opitz syndrome in a child with a previously undescribed form of mucolipidosis not involving the neurons. Am J Med Genet 1990;35:397-405.

75 Itokazu N, Ohba K, Sonoda T, Ohdo S. Infantile spasms in monozygotic twins with Smith-Lemli-Opitz syndrome type 1. No to Hattatsu 1992;24:485-90.

76 Deaton JG, Mendoza LO. Smith-Lemli-Opitz syndrome in a 23-year-old man. Arch Intern Med 1973;132:422-3.

77 Pinsky L, DiGeorge AM. A familial syndrome of facial and skeletal anomalies associated with genital abnormality in the male and normal genitals in the female. J Pediatr 1965;66:1049-54.

78 Kenis H, Hustinx TW. A familial syndrome of mental retardation in association with multiple congenital anomalies resembling the syndrome of Smith-Lemli-Opitz. Maand-schr Kindergeneeskd 1967;35:37-48.

79 Pierquin G, Peeters P, Roels F, et al. Severe Smith-Lemli-Opitz syndrome with prolonged survival and lipid abnormalities. Am J Med Genet 1995;56:276-80.

80 Singer LP, Marion RW, Li JK. Limb deficiency in an infant with Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet 1989; 32:380-3.

81 Ruvalcaba RHA, Reichert A, Smith DW. Smith-Lemli-Opitz syndrome. Case report. Arch Dis Child 1968,43:620-3.

82 Seller MJ, Russell J, Tint GS. Unusual case of Smith-Lemli-Opitz syndrome "type II". Am J Med Genet 1995;56:265-8.

83 Nevo S, Benderly A, Levy J, Katznelson MB. Smith-Lemli-Opitz syndrome in an inbred family. Am J Dis Child 1972; 124:431-3.

84 McGaughran JM, Clayton PT, Mills KA, Rimmer S, Moore L, Donnai D. Prenatal diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet 1995;56:269-71.

85 Le Merrer M. Acrodysgenital dwarfism or Smith-Lemli-Opitz type II syndrome. Clin Genet 1991;40:252.

86 Retbi JM, Limal JM, Boutignon H, Rosenstein-Retbi J, Dayras JC. Smith-Lemli-Opitz syndrome with male pseudohermaphroditism. A case report with endocrino-logical study. Ann Pediatr 1981;28:55-8.

87 Wallace M, Zori RT, Alley T, Whidden E, Gray BA, Williams CA. Smith-Lemli-Opitz syndrome in a female with a de novo, balanced translocation involving 7q32: probable disruption of an SLOS gene. Am J Med Genet 1994;50:368-74.

88 Joseph DB, Uehling DT, Gilbert E, Laxova R. Genitouri-nary abnormalities associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Urol 1987;137:719-21.

89 Patterson K, Toomey KE, Chandra RS. Hirschsprung disease in a 46,XY phenotypic infant girl with Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Pediatr 1983;103:425-7.

90 Calvani M, Tirasacchi V, Toscano V, Bellussi A, Fortuna C. Early thelarche and hyperprolactinemia in the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Minerva Pediatr 1979;31:1721-32.

91 Patsner B, Mann WJ, Chumas J. Malignant mixed germ cell tumor of the ovary in a young woman with Smith-Lemli-Opitz syndrome. Gynecol Oncol 1989;33:386-8.

92 Lin AE, Ardinger HH, Ardinger RH Jr, Cunniff C, Kelley RI. Cardiovascular malformations in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet 1997,68:270-8.

93 Shackleton CHL, Roitman E, Kelley RI. Neonatal urinary steroids in Smith-Lemli-Opitz syndrome associated with 7-dehydrocholesterol reductase deficiency. Steroids 2000;64:481-90.

94 Aki KF, Khudr GS, De Kaloustian VM, Najjar SS. The Smith-Lemli-Opilz syndrome. Report of a consanguineous Arab infant with bilateral focal renal dysplasia. Clin Pediatr 1977;16:665-8.

95 Kratz LE, Kelley RI. Prenatal diagnosis of the RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet 1999;82:376-81.

96 Andersson HC, Frentz J, Martinez JE, Tuck-Muller CM, Bellizaire J. Adrenal insufficiency in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet 1999;82:382-4.

97 Schechter R, Torfs CP, Bateson TF. The epidemiology of infantile hypertrophic pyloric stenosis. Paediatr Perinat Epi-demiol 1997;ll:407-ll.

98 Kim EH, Boutwell WC. Smith-Lemli-Opitz syndrome associated with Hirschsprung disease, 46,XY female karyotype, and total anomalous pulmonary venous drainage. J Pediatr 1985;106:861.

99 Zizka J, Maresova J, Kerekes Z, Nozicka Z, Juttnerova V, Balicek P. Intestinal aganglionosis in the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Acta Paediatr Scand 1983;72:141-3.

100 Karsten J, Kosztolanyi G. Smith-Lemli-Opitz syndrome in siblings. Acta Paediatr Hung 1992;32:127-34.

101 Porter FD, Wassif CA, Tsokos M, Steiner RD. Impaired intracellular LDL cholesterol metabolism in Smith-Lemli-Opitz syndrome fibroblasts. In press.

102 Lachman MF, Wright Y, Whiteman DA, Herson V, Green-stein RM. Brief clinical report: a 46,XY phenotypic female with Smith-Lemli-Opitz syndrome. Clin Genet 1991;39: 136-41.

103 Degenhardt F, Muhlhaus K. Delayed bone growth as a sonographic sign in the early detection of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Ztschr Geburtshilfe Perinat 1988;192:169-72.

104 Tzouvelekis G, Antoniades K, Batma A, Nanas C. Smith-Lemli-Opitz syndrome in female, monozygotic twins. Clin Genet 1991;40:229-32.

105 Mizushima A, Satoyoshi M. Unusual responses of muscular rigidity and hypothermia to halothane and succinylcholine; a case report of Smith-Lemli-Opitz (SLO) syndrome. Masui 1988;37:1118-23.

106 Petersen WC, Crouch ER Jr. Anesthesia-induced rigidity, unrelated to succinylcholine, associated with Smith-Lemli-Opitz syndrome and malignant hyperthermia. Anesth Analg 1995;80:606-8.

107 Nwokoro NA, Kelley RI. Clinical, biochemical, and developmental spectrum of adults with Smith-Lemli-Opitz syndrome. In preparation.

108 Zahle Ostergaard G, Nielsen H, Friis B. Defective monocyte oxidative metabolism in a child with Smith-Lemli-Opitz syndrome. EurJ Pediatr 1992;151:291-4.

109 Opitz JM. RSH/SLO ("Smith-Lemli-Opitz") syndrome:historical, genetic, and developmental considerations. AmJ Med Genet 1994;50:344-6.

110 Opitz JM. The RSH syndrome: paradigmatic metabolic malformation syndrome? In: New MI, ed. Diagnosis and treatment of the unborn child. Reddick, FL: Idelson-Gnocchi, 1998:43-55.

111 Kunze J. Das Ullrich-Feichtiger-Syndrom. Arch Kinderheilkd 1969,179:182-94.

112 Hovels 0, Mullereisert F. Der "Typhus Rostockiensis" als charakteristisches Kombinationsbild multipler Missbildun-gen (Polydaktylie, Hypospadie, Kryptorchismus, und Mikrognathie). Zeitschr Kinderheilkd 1955;77:454-9.

113 Lowry RB, Miller JR, MacLean JR. Micrognadlia, polydactyly, and cleft palate. J Pediatr 1968;72:859-61.

114 Cormier-Daire V, Wolf C, Munnich A, et al. Abnormal cholesterol biosynthesis in the Smith-Lemli-Opitz and the lethal acrodysgenital syndromes. Eur J Pediatr 1996;155:656-9.

115 Silengo M, Kaufman RL, Kissane J. A 46,XY infant with uterus, dysgenetic gonads and multiple anomalies. Human-genetik 1974;25:65-8.

116 Greenberg F, Gresik MV, Carpenter RJ, Law SW, Homnan LP, Ledbetter DH. The Gardner-Silengo-Wachtel or genito-palato-cardiac syndrome: male pseudohermaphro-ditism with micrognathia, cleft palate, and conotruncal cardiac defect. Am J Med Genet 1987;26:59-64.

117 Verloes A, Ayme S, Gambarelli D, et al. Holoprosencephaly-polydactyly ('pseudotrisomy 13') syndrome: a syndrome with features of hydrolethalus and Smith-Lemli-Opilz syndromes. A collaborative mullicentre study. J Med Genet 1991;28:297-303.

118 Hennekam RCM, van Noort G, de la Fuente AA. Familial holoprosencephaly, heart defects, and polydactyly. Am J Med Genet 1991;41:258-62.

119 Verloes A, Gillerot Y, Langhendries JP, Fryns JP, Koulischer L. Variability versus heterogeneity in syndromal hypothalamic hamartoblastoma and related disorders: review and delineation of the cerebro-acro-visceral early lethality (CAVE) multiplex syndrome. Am J Med Genet 1992;43:669-77.

120 Sanderson DM, Fraser FC. Proptosis, Robin association, clenched hands, and multiple abnormalities. J Clin Dysmorphol 1983; 1:19-21.

121 Ades LC, Clapton WK, Morphett A, Morris LL, Haan EA. Polydactyly, campomelia, ambiguous genitalia, cystic kidneys, and cerebral malformation in a fetus of consanguineous parents: a new multiple malformation syndrome or a severe form of oral-facial-digital syndrome type IV? Am J Med Genet 1984;49:211-17.

122 Casamassima AC, Mamunes P, Gladstone IM, Solomon S, Moncure C. A new syndrome with features of the Smith-Lemli-Opitz and Meckel-Gruber syndromes in a sibship with cerebellar defects. Am J Med Genet 1987;26:321-36.

123 Fraser FC, Jequier S, Chen MF. Chondrodysplasia, situs inversus totalis, cleft epiglottis and larynx, hexadactyly of hands and feet, pancreatic cystic dysplasia, renal dysplasia/ absence, micropenis and ambiguous genitalia, imperforate anus. Am J Med Genet 1989,34:401-5.

124 Nivelon A, Nivelon JL, Mabille JP, et al. New autosomal recessive chondrodysplasia-pseudohermaphroditism syndrome. Clin Dysmorphol 1992,1:221-7.

125 Clark RM, Fey MB, Jensen RG, Hill DW. Desmosterol in human milk. Lipids 1983,18:264-6.

126 Bourre JM, Clement M, Gerard D, Chaudiere J. Alterations of cholesterol synthesis precursors (7-dehydrocholesterol, 7-dehydrodesmosterol, desmosterol) in dysmyelinating neurological mutant mouse (quaking, shiverer and trembler) in the PNS and the CNS. Biochim Biophys Acta 1989,1004:387-90.

127 Lin DS, Connor WE, Wolf DP, Neuringer M, Hachey DL. Unique lipids of primate spermatozoa: desmosterol and docosahexaenoic acid. J Lipid Res 1993,34:491-9.

128 Liscum L, KlansekJJ. Niemann-Pick disease type C. Curr Opin Lipidol 1998,9:131-5.

129 Carr BR, Simpson ER. Cholesterol synthesis in human fetal tissues. J Clin Endocrinol Metab 1982,55:447-52.

130 Bellknap WM, Dietschy JM. Sterol synthesis and low-density lipoprotein clearance in vivo in the pregnant rat, placenta, and fetus. J Clin Invest 1988,82:2077-84.

131 Tint GS, Seller M, Hughes-Benzie R, et al. Markedly increased tissue concentrations of 7-dehydrocholesterol combined with low levels of cholesterol are characteristic of the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Lipid Res 1995,36:89-95.

132 Pardridge WM, Mietus LJ. Palmitate and cholesterol transport through the blood-brain barrier. J Neurochem 1980,34:463-6.

133 Morell P,Jurevics H. Origin of cholesterol in myelin. Neurochem Res 1996,21:463-70.

134 Farese RVJr, Ruland SL, Flynn LM, Stokowski RP, Young SG. Knockout of the mouse apolipoprotein B gene results in embryonic lethality in homozygotes and protection against diet-induced hypercholesterolemia in heterozy-gotes. Proc Nati Acad Sci USA 1995,92:1774-8.

135 Willnow TE, Hilpert J, Armstrong SA, et al. Defective forebrain development in mice lacking gp330/megalin. Proc Nati Acad Sci USA 1996,93:8460-4.

136 Roessler E, Belloni E, Gaudenz K, et al. Mutations in the human Sonic Hedgehog gene cause holoprosencephaly. Nat Genet 1996,14:397-60.

137 Porter JA, Young KE, Beachy PA. Cholesterol modification of Hedgehog signaling proteins in animal development. Science 1996,274:255-9.

138 Chiang C, Litingtung Y, Lee E, et al. Cyclopia and defective axial patterning in mice lacking Sonic hedgehog gene function. Nature 1996,383:407-13.

139 Roux C, Aubry MM. Action teratogene chez le rat d'un inhibiteur de la synthese du cholesterol, le AY 9944. C R Soc Biol 1966,160:1353-7.

140 Barbu V, Roux C, Lambert D, et al. Cholesterol prevents the teratogenic action of AY 9944: importance of the timing of cholesterol supplementation to rats. J Nutr 1988,118:774-9.

141 Porter JA, von Kessler DP, Ekker SC, Young KE, Moses K, Beachy PA. The product of hedgehog autoproteolytic cleavage active in local and long-range signalling. Nature 1995,374:363-6.

142 Bitgood MJ, Shen L, McMahon AP. Sertoli cell signaling by Desert hedgehog regulates the male germhne- Curr Biol 1996,6:298-304.

143 Iwasaki M, Le AX, Helms JA. Expression of Indian hedgehog, bone morphogenetic protein 6 and gli during skeletal morphogenesis. Mech Dev 1997,69:197-202.

144 Cooper MK, Porter JA, Young KA, Beachy PA. Plant-derived and synthetic teratogens inhibit the ability of target tissues to respond to Sonic hedgehog signaling. Science 1998,280:1603-7.

145 Stone DM, Hynes M, Armanini M, et al. The tumour-suppressor gene patched encodes a candidate receptor for Sonic hedgehog. Nature 1996,384:129-34.

146 Silve S, Dupuy PH, Ferrara P, Loison G. Human lamin B receptor exhibits sterol C 14-reductase activity in Saccharo-myces cerevisiae. Biochim Biophys Acta 1998, 1392:233-44.

147 DeHart DB, Lanoue L, Tint GS, Sulik KK. A rodent model of Smith-Lemli-Opitz syndrome, BM 15.766 induced reratogenesis. Am J Med Genet 1996, 68:328-37.

148 Lanoue L, Dehart DB, Hinsdale ME, Maeda N, Tint GS, Sulik KK. Limb, genital, CNS, and facial malformations result from gene/environment-induced cholesterol deficiency: further evidence for a link to sonic hedgehog. Am J Med Genet 1997,73:24-31.

149 Stamellos KD, Shackelford JE, Tanaka RD, Krisans SK. Mevalonate kinase is localized in rat liver peroxisomes. J Biol Chem 1992,267:5560-8.

150 Biardi L, Krisans SK. Comparrmentalization of cholesterol biosynthesis. Conversion of mevalonate to farnesyi diphos-phate occurs in the peroxisomes. J Biol Chem 1996,271:1784-8.

151 Krisans SK. The role of peroxisomes in cholesterol metabolism. Am J Resp Cell Mol Biol 1992,7:358-64.

152 Tint GS, Salen G, Batta AK, et al. Correlation of severity and outcome with plasma sterol levels in variants of the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Pediatr 1995,127:82-7.

153 Kelley RI. Diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome by gas chromatography/mass spectrometry of 7-dehydrocholesterol in plasma, amniotic fluid and cultured skin fibroblasts. Clin Chim Acta 1995,236:45-58.

154 Abuelo DN, Tint GS, Kelley R, Batta AK, Shefer S, Salen G. Prenatal detection of the cholesterol biosynthetic defect in the Smith-Lemli-Opitz syndrome by the analysis of amniotic fluid stetoh. Am J Med Genet 1995,56:281-5.

155 Kelley RI. RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome: mutations and metabolic morphogenesis. Am J Hum Genet 1998,63: 322-6.

156 Roux C, Horvath C, Dupuis R. Teratogenic action and embryo lethality of AY 9944R. Prevention by a hypercholesterolemia-provoking diet. Teratology 1979,19:35-8.

157 Roux C, Dupuis R, Horvath C, Giroud A. Interpretation of isolated agenesis of the pituitary. Teratology 1979,19:39-43.

158 Kolf-Clauw M, Chevy F, Siliart B, Wolf C, Mulliez N, Roux C. Cholesterol biosynthesis inhibited by BM15.766 induces holoprosencephaly in the rat. Teratology 1997,56:188-200.

159 Lecain E, Chenivesse X, Spagnoli R, Pompon D. Cloning by metabolic interference in yeast and enzymatic characterization ofArabidopsis thaliana sterol delta 7-reductase.J Biol Chem 1996,271:10866-73.

160 Alley TL, Scherer SW, Huizenga JJ, Tsui LC, Wallace MR. Physical mapping of the chromosome 7 breakpoint region in an SLOS patient with t(7;20) (q32.1;ql3.2). AmJMed Genet 1997,68:279-81.

161 Moebius FF, StriessnigJ, Glossmann H. The mysteries of sigma receptors: new family members reveal a role in cholesterol synthesis. Trends Pharmacol Sci 1997,18:67-70.

162 Fitzky BU, Witsch-Baumgartner M, Erdel M, et al. Mutations in the delta7-sterol reductase gene in patients with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Proc Nail Acad Sci USA 1998,95:8181-6.

163 Witsch-Baumgartner M, Ogorelkova M, Kraft HG, et al. Mutational spectrum and genotype-phenotype correlation in 84 patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Hum Genet 2000,66:402-412.

164 Honda M, Tint GS, Honda A, et al. Measurement of 3 beta-hydroxysteroid delta 7-reductase activity in cultured skin fibroblasts utilizing ergosterol as a substrate: a new method for the diagnosis of the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Lipid Res 1996,37:2433-8.

165 Honda A, Tint GS, Salen G, et al. Sterol concentrations in cultured Smith-Lemli-Opitz syndrome skin fibroblasts: diagnosis of a biochemically atypical case of the syndrome. Am J Med Genet 1997,68:282-7.

166 Oostra RJ, Baljet B, Schutgens RBH, Hennekam RCM. Smith-Lemli-Opitz syndrome diagnosed in a 130-year-old anatomical specimen. Am J Med Genet 1997,68:257-9.

167 Cruz MLA, Wong WW, Mimouni F, et at. Effects of infant nutrition on cholesterol synthesis rates. Pediatr Res 1994,35:135-40.

168 Jones JH. Regulation of cholesterol biosynthesis by diet in humans. Am J Clin Nutr 1997,66:438-46.

169 Elias ER, Irons MB, Hurley AD, Tint GS, Salen G. Clinical effects of cholesterol supplementation in six patients with the Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS). Am J Med Genet 1997,68:305-10.

170 Irons M, Elias ER, Abuelo D, et al. Treatment of Smith-Lemli-Opitz syndrome: results of a multicenter trial. Am J Med Genet 1997,68:311-14.

171 Ullrich K, Koch HG, Meschede D, Flotmann U, Seedorf U. Smith-Lemli-Opitz syndrome: treatment with cholesterol and bile acids. Neuropediatrics 1996,27:111-12.

172 Xu G, Salen G, Shefer S, et al. Treatment of the cholesterol biosynthetic defect in Smith-Lemli-Opitz syndrome reproduced in rats by BM 15.766. Gastroenierology 1995,109:1301-7.

Референт Осипова Г.Р.