Болезнь Вильсона

( Гепато-лентикулярная дегенерация )

Wilson Disease

[ Hepatolenticular Degeneration ]

Authors: Diane W Cox, PhD, FCCMG, FRSC

Eve Roberts, MD, FRCP(C)

GeneReviews - Last Update: 24 January 2006

Референт: Мятчин П.С.

Опубликовано 2 апреля 2006 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_66.html

   Болезнь Вильсона - OMIM 277900 ( в отечественной литературе болезнь Вильсона-Коновалова ) представляет собой нарушение метаболизма меди, проявляющееся сочетанием картины поражения печени с неврологическими и психическими нарушениями. Заболевание проявляется в возрасте от 3 до 60 лет. Распространенность заболевания составляет 1 случай на 30 000 человек; в Китае, Японии и на о. Сардиния распространенность равна 1 на 10 000 человек.

При постановке диагноза важными являются биохимические показатели обмена меди.

Сочетание двух из трех нижеперечисленных показателей с большой степенью достоверности подтверждает диагноз болезни Вильсона (БВ):

1 Сниженная концентрация церулоплазмина в сыворотке крови

   По меньшей мере у 5% пациентов с симптоматикой поражения печени и у 40% пациентов с неврологическими проявлениями этот показатель может быть в пределах нормы [Steindl et al 1997]. Субнормальная концентрация церулоплазмина неспецифична для БВ, т.к. снижение синтеза церулоплазмина может возникнуть при печеночной недостаточности любой этиологии.

2 Высокая концентрация меди в моче

   Рекомендуется определять этот показатель в суточной моче; при наличии симптомов заболевания базальная экскреция меди (т.е., без применения комплексонообразующей терапии) достигает 0,6 мкмоль/сут.

3 Повышенное содержание меди в печени

   При БВК содержание меди в ткани печени составляет 250 мкг/г сухого вещества (в норме <55 мкг/г [Nuttall et al 2003]). Необходимо учесть, что в поздних стадиях БВК медь откладывается в ткани печени неравномерно, а у некоторых пациентов отмечается умеренное повышение(100-250 мкг/г) концентрации меди.

Для диагностики болезни Вильсона применяются также методы молекулярно-генетического тестирования.

Определяется наличие мутаций гена АТР7В.

- H1069Q [Tanzi et al 1993], определяется в 35-45% случаев БВК в европейской популяции

- R778L [Thomas et al 1995], встречается в Азии, определяется у 57% пациентов моложе 18 лет

   В Сардинии зарегистрирована редкая мутация - делеция 15-bp [Loudianos et al 1999], характерная только для этого региона.

   Применяется метод определения мутаций с определенных экзонах: мутация в экзонах 8,14, 18 содержится в 60% аллелей БВ в британской популяции [Сurtis et al 1999]; у 57% носителей аллелей БВ в китайской популяции мутация происходит в экзонах 8 и 12 [Wu et al 2001].

Табл.1 Молекулярно-генетические тесты применяемые при болезни Вильсона

Метод	Определяемая мутация	Точность метода
Целенаправленный поиск мутации	Мутации гена АТР7В	Зависит от применяемых диагностических панелей и этнической принадлежности пациента
Анализ последовательностей/сканирование мутации в определенных экзонах	Варианты последовательностей АТР7В	Зависит от анализируемого экзона, применяемой методики и этнической принадлежности пациента
Анализ последовательностей в области кодирования	Варианты последовательностей АТР7В	Около 98%
Определение делеции/дупликации	Крупные дупликации и делеции гена АТР7В	Неизвестна

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА

      Клиника БВ складывается из симптомов поражения печени, неврологических, психических и гематологических симптомов.

Поражение печени является ведущим симптомом в детском и молодом возрасте, в основном от 6 до 45 лет, хотя отмечены случаи тяжелого поражения печени у дошкольников [Wilson et al 2000] и лиц пожилого возраста.

Симптоматика патологии печени разнообразна и включает следующие варианты:

• рецидивирующая желтуха.

• аутоиммунный гепатит, проявляющийся слабостью недомоганием, артропатией, сыпью. Эта форма хорошо поддается тиоловой терапии даже при наличии цирроза.

• фульминантная печеночная недостаточность с тяжелой коагулопатией, внутрисосудистым гемолизом с отрицательной реакцией Кумбса, энцефалопатией, быстро нарастающей почечной недостаточностью. Уровень аминотрансфераз повышен незначительно, концентрация щелочной фосфатазы - в норме или очень низкая.

• жировой гепатоз, слабо или умеренно выраженный.

• гемолитическая анемия, развивающаяся в результате повышения свободной меди в сыворотке крови, что приводит к разрушению эритроцитов,

• хроническая печеночная недостаточность с портальной гипертензией, гепатоспленомегалией, асцитом, гипоальбуминемией, коагулопатией.

Неврологическая симптоматика представлена расстройствами двигательной сферы, развивающимися до 70-летнего возраста [Ala et al 2005, Perri et al 2005]. В клинической картине присутствуют тремор, затрудненная координация тонких движений, хореический гиперкинез, хореоатетоз, либо, напротив, ригидность, маскообразное лицо, нарушения походки [Svetel et al 2001].

   Признаки псевдобульбарного синдрома (дизартрия, затруднение глотания) более характерны для пациентов пожилого возраста, но могут встречаться у детей или подростков.

   Форма заболевания с преимущественными проявлениями поражения нервной системы имеет также историческое название псевдосклероз Вестфаля-Штрюмпеля.

Психические нарушения при болезни Вильсона вариабельны. Часто встречается депрессия, невротические расстройства, в т.ч., фобии, компульсивные расстройства, агрессивное и антисоциальное поведение. У пожилых пациентов могут быть выявлены минимальные психопатологические проявления в виде дезорганизации личности с тревожностью, аффективной лабильностью. Интеллектуальные нарушения представлены снижением памяти, затруднением абстрактного мышления, снижением концентрации внимания. Расстройства психотического уровня нехарактерны.

Кольцо Кайзера-Флейшера возникает в результате отложения меди в десцеметовой оболочке роговицы, отражает превышение запасов меди в организме. Этот признак не является строго специфичным для БВ и может встречаться при аутоиммунном гепатите и холестазе. Кольцо Кайзера-Флейшера может исчезать при проведении адекватной терапии.

   В приведенной ниже таблице отражены варианты сочетания симптомов заболевания в зависимости от формы заболевания.

Форма заболевания	% пациентов	Типичный возраст начала заболевания	Поражение печени	Поражение нервной системы	Психические изменения	Кольцо Кайзера-Флейшера
Поражение печени	~ 40%	От 3 до 70 лет (чаще 6-45 лет)	+	+/-	+/-	~ 50%
Поражение нервной системы	~ 40%	От 6 до 50 лет	Симптомы отсутствуют или слабо выражены	+	+/-	~ 90%
Психические нарушения	~ 20%	Подростковый или молодой возраст	Симптомы отсутствуют или слабо выражены	+/-	+	~ 90%
Гемолитическая анемия	Незначительное число	Подростковый или молодой возраст	+	-	-	+

Зачастую отмечается патология со стороны других органов:

- поражение почек с микрогематурией, протеинурией (с выделением низкомолекулярных белков), синдромом Фанкони.

- артриты крупных суставов, развивающиеся за счет аккумуляции меди в синовиальной оболочке.

- панкреатит, кардиомиопатия, сердечные аритмии, рабдомиолиз, эндокринные нарушения.

- гепатоцеллюлярная карцинома при БВ развивается редко, но описано возникновение опухолей желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих специфическое лечение [Walshe et al 2003].

У большинства пациенток с БВ репродуктивная функция не страдает. Отмечены случаи благополучного завершения беременности у женщин, получавших специфическую терапию. Тем не менее, до установления диагноза и начала специфического лечения у женщин с БВ может отмечаться бесплодие или повторное невынашивание.

Дифференциальный диагностика

   Болезнь Вильсона необходимо дифференцировать с другими заболеваниями, сопровождающимися изменениями печеночных биохимических проб с гепатомегалией или без таковой:

- хронический вирусный гепатит,

- аутоиммунный гепатит,

- первичный склерозирующий холангит,

- токсическое поражение печени,

- HFE-ассоциированный наследственный гемохроматоз,

- дефицит альфа-1-антитрипсина,

- неалкогольный стеатогепатит,

- алкогольное поражение печени,

- первичный билиарный цирроз.

  Болезнь Вильсона также дифференцируют от следующих болезней нервной системы:

- эссенциальный тремор,

- болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма, ювенильный паркинсонизм,

- хорея Гентингтона,

- дентато-рубро-паллидо-льюисова дегенерация,

- наследственные формы дистонии,

- лекарственная интоксикация,

- гипертиреоидизм,

- онкологические заболевания ЦНС,

- наследственные атаксии,

- болезнь Нимана-Пика типа С.

Лечение

   Лечение является пожизненным, не прерывается во время беременности; если прерывается терапия каким-либо классом медикаментов, необходимо подключать альтернативные препараты. Полное прекращение приема препаратов приводит к декомпенсации функции печени, рефрактерной к дальнейшей медикаментозной терапии.

Препараты, связывающие медь (хелаты, тиоловые, комплексонообразующие препараты) и повышающие её экскрецию с мочой являются препаратами первой линии лечения БВК.

D-пеницилламин принимается перорально, параллельно с ним назначается пиридоксин. Для оценки эффективности лечения подсчитывается суточная экскреция меди с мочой, она должна в 5-10 раз превышать нормальную. Следует регулярно производить общий анализ крови и мочи. В 30% случаев отмечено возникновение побочных эффектов в виде тяжелой тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, протеинурии, нефротического синдрома, полисерозитов, синдрома Гудпасчера, кожных проявлений. Длительный прием D-пеницилламина отрицательно сказывается на свойствах коллагена, а также может привести к истощению запасов меди и других микроэлементов.

   При беремености лечение этим препаратом не прекращают. Сообщается о возникновении эмбриопатий в 5% случаев. Подобное действие препарата может зависеть от дозы, поэтому следует придерживаться приема минимальной эффективной дозы. При эффективном лечении до беременности дозу препарата в 3-м триместре дозу можно снизить на 30%. Состояние дефицита меди (в т.ч. из-за чрезмерной терапии коплексонообразующими препаратами) перед беременностью также может способствовать возникновению осложнений со стороны плода.

Триентин, или триен, является препаратом второй линии лечения БВ, назначается при непереносимости D-пеницилламина. По причине высокой эффективности и хорошей переносимости все чаще рассматривается как препарат первой линии. Побочные эффекты редки, заключаются в тошноте и развитии железодефицитной анемии. Триентин эффективен при лечении во время беременности.

   Общепринятой является точка зрения, что тиоловые препараты не следует принимать одновременно с препаратами цинка, хотя сообщается об эффективности поочередного дробного приема препаратов цинка и комплексонообразующих средств (интервал между приемом 5-6 часов) при декомпенсации печеночной формы БВ [Santos Silva 1996, Askari et al 2003].

Препараты цинка.

   Прием высоких доз цинка внутрь снижает абсорбцию меди в ЖКТ путем индукции белка металлотионеина энтероцитов, который связывает медь, что приводит к выведению меди с фекалиями. Препараты цинка принимаются per os как минимум дважды в день перед едой; сообщается о высокой эффективности терапии препаратами цинка после лечения хелатами [Brewer 2001, Brewer et al 2001], а также о применении их в качестве средств первой линии [Milanino et al 2001]. Прием ацетата или глюконата цинка снижает вероятность развития побочного действия в виде гастрита. Препараты цинка с успехом применяются в период беременности.

    Сообщается о снижении концентрации витамина Е в крови и ткани печени больных БВ [Sokol et al 1994, Ogihara et al 1995], по всей вероятности, за счет повышения его расхода для нейтрализации увеличенного количества свободных радикалов. Антиоксиданты, в том числе витамин Е могут применяться параллельно с комплексонообразующими средствами или препаратами цинка.

    При неэффективности или непереносимости медикаментозного лечения применяется хирургическое лечение - ортотопическая трансплантация печени [Schilsky et al 1994, Emre et al 2001, Sutclilffe et al 2003].

    Пациентам с болезнью Вильсона следует избегать приема в пищу продуктов богатых медью - печени, мозгов, шоколада, грибов, орехов.

    Сообщается об эффективности тетрагидромолибдата аммония (коплексонообразующего препарата). Его массовое применение ограничено серьезными побочными эффектами (поражение костного мозга и печени).

Медико-генетическое консультирование

   Болезнь Вильсона наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Родители пробанда, таким образом, являются гетерозиготами. Для сибсов пробанда вероятность развития клиники БВ равна 25%, вероятность носительства составляет 50%.

   При отсутствии клинических проявлений у сибса пробанда вероятность быть носителем патологической аллели составляет 2/3.

   Потомки пробанда обязательно являются носителями. В общей популяции их количество составляет 1 на 90 человек.

   Пренатальная диагностика осуществляется путем анализа ДНК, полученной из хорионических ворсин на 10-12 неделе беременности или из фетальных клеток, полученных путем амниоцентеза на 15-18 неделе беременности.

Молекулярная генетика

   У большого числа больных из различных расовых групп выявлено более 260 мутаций гена АТР7В [Tanzi et al 1993]. В европейской популяции часто встречается мутация типа H1069Q. При изучении азиатской популяции (китайцы и этнически сходные группы) [Thomas et al 1995] с высокой частотой встречалась мутация типа R778L в экзоне 8. Редко встречаются мутации в промоторном регионе, за исключением Сардинии, где подобные мутации преобладают. У гетерозиготных лиц болезнь Вильсона не развивается.

   Нормальным продуктом гена АТР7В является медь-транспортирующая АТФаза 2. Этот фермент является трансмембранным белком -переносчиком, участвующим в связывании меди с церулоплазмином и выведением её из гепатоцитов в желчь. При нарушении этого процесса избыток меди аккумулируетсся в тканях, вызывая их повреждение. Наибольшая экспрессия гена АТР7В выявлена в печени и почках.

   Отмечено возможное влияние гена MURR1 (COMMD1) на фенотипические проявления болезни Вильсона.

Literature Cited

• Ala A, Borjigin J, Rochwarger A, Schilsky M (2005) Wilson disease in septuagenarian siblings: Raising the bar for diagnosis. Hepatology 41:668-70 [Medline]

• Askari FK, Greenson J, Dick RD, Johnson VD, Brewer GJ (2003) Treatment of Wilson's disease with zinc. XVIII. Initial treatment of the hepatic decompensation presentation with trientine and zinc. J Lab Clin Med 142:385-90 [Medline]

• Brewer GJ (2001) Zinc acetate for the treatment of Wilson's disease. Expert Opin Pharmacother 2:1473-7 [Medline]

• Brewer GJ, Dick RD, Johnson VD, Fink JK, Kluin KJ, Daniels S (2001) Treatment of Wilson's disease with zinc XVI: treatment during the pediatric years. J Lab Clin Med 137:191-8 [Medline]

• Brewer GJ, Hedera P, Kluin KJ, Carlson M, Askari F, Dick RB, Sitterly J, Fink JK (2003) Treatment of Wilson disease with ammonium tetrathiomolybdate: III. Initial therapy in a total of 55 neurologically affected patients and follow-up with zinc therapy. Arch Neurol 60:379-85 [Medline]

• Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, Forbes JR, Cox DW (1993) The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. [published erratum in Nat Genet 1994 Feb;6(2):214] Nat Genet 5:327-37 [Medline]

• Caca K, Ferenci P, Kuhn HJ, Polli C, Willgerodt H, Kunath B, Hermann W, Mossner J, Berr F (2001) High prevalence of the H1069Q mutation in East German patients with Wilson disease: rapid detection of mutations by limited sequencing and phenotype-genotype analysis. J Hepatol 35:575-81 [Medline]

• Coronado VA, Bonneville JA, Nazer H, Roberts EA, Cox DW (2005) COMMD1 (MURR1) as a candidate in patients with copper storage disease of undefined etiology. Clin Genet 68:548-51 [Medline]

• Coronado VA, Damaraju D, Kohijoki R, Cox DW (2003) New haplotypes in the Bedlington terrier indicate complexity in copper toxicosis. Mamm Genome 14:483-91 [Medline]

• Cox DW (1996) Molecular advances in Wilson disease. Prog Liver Dis 14:245-64 [Medline]

• Cox DW and Roberts EA (2006) Wilson disease. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ (eds) Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management, 8 ed, vol 3. WB Saunders, Philadelphia, in press

• Cullen LM, Prat L, Cox DW (2003) Genetic variation in the promoter and 5' UTR of the copper transporter, ATP7B, in patients with Wilson disease. Clin Genet 64:429-32 [Medline]

• Curtis D, Durkie M, Balac (Morris) P, Sheard D, Goodeve A, Peake I, Quarrell O, Tanner S (1999) A study of Wilson disease mutations in Britain. Hum Mutat 14:304-11 [Medline]

• Deguti MM, Genschel J, Cancado EL, Barbosa ER, Bochow B, Mucenic M, Porta G, Lochs H, Carrilho FJ, Schmidt HH (2004) Wilson disease: novel mutations in the ATP7B gene and clinical correlation in Brazilian patients. Hum Mutat 23:398 [Medline]

• Dening TR and Berrios GE (1989) Wilson's disease. Psychiatric symptoms in 195 cases. Arch Gen Psychiatry 46:1126-34 [Medline]

• Durand F, Bernuau J, Giostra E, Mentha G, Shouval D, Degott C, Benhamou JP, Valla D (2001) Wilson's disease with severe hepatic insufficiency: beneficial effects of early administration of D-penicillamine. Gut 48:849-52 [Medline]

• Emre S, Atillasoy EO, Ozdemir S, Schilsky M, Rathna Varma CV, Thung SN, Sternlieb I, Guy SR, Sheiner PA, Schwartz ME, Miller CM (2001) Orthotopic liver transplantation for Wilson's disease: a single-center experience. Transplantation 72:1232-6 [Medline]

• Fatemi N and Sarkar B (2002) Structural and functional insights of Wilson disease copper-transporting ATPase. J Bioenerg Biomembr 34:339-49 [Medline]

• Ferenci P, Caca K, Loudianos G, Mieli-Vergani G, Tanner S, Sternlieb I, Schilsky M, Cox D, Berr F (2003) Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 23:139-42 [Medline]

• Furman B, Bashiri A, Wiznitzer A, Erez O, Holcberg G, Mazor M (2001) Wilson's disease in pregnancy: five successful consecutive pregnancies of the same woman. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 96:232-4 [Medline]

• Gu YH, Kodama H, Du SL, Gu QJ, Sun HJ, Ushijima H (2003) Mutation spectrum and polymorphisms in ATP7B identified on direct sequencing of all exons in Chinese Han and Hui ethnic patients with Wilson's disease. Clin Genet 64:479-84 [Medline]

• Houwen RH, Juyn J, Hoogenraad TU, Ploos van Amstel JK, Berger R (1995) H714Q mutation in Wilson disease is associated with late, neurological presentation. J Med Genet 32:480-2 [Medline]

• Huster D, Weizenegger M, Kress S, Mossner J, Caca K (2004) Rapid detection of mutations in Wilson disease gene ATP7B by DNA strip technology. Clin Chem Lab Med 42:507-10 [Medline]

• Liu XQ, Zhang YF, Liu TT, Hsiao KJ, Zhang JM, Gu XF, Bao KR, Yu LH, Wang MX (2004) Correlation of ATP7B genotype with phenotype in Chinese patients with Wilson disease. World J Gastroenterol 10:590-3 [Medline]

• Loudianos G, Dessi V, Lovicu M, Angius A, Figus A, Lilliu F, De Virgiliis S, Nurchi AM, Deplano A, Moi P, Pirastu M, Cao A (1999) Molecular characterization of wilson disease in the Sardinian population--evidence of a founder effect. Hum Mutat 14:294-303 [Medline]

• Lovicu M, Dessi V, Zappu A, De Virgiliis S, Cao A, Loudianos G (2003) Efficient strategy for molecular diagnosis of Wilson disease in the sardinian population. Clin Chem 49:496-8 [Medline]

• Macintyre G, Gutfreund KS, Martin WR, Camicioli R, Cox DW (2004) Value of an enzymatic assay for the determination of serum ceruloplasmin. J Lab Clin Med 144:294-301 [Medline]

• Maier-Dobersberger T, Ferenci P, Polli C, Balac P, Dienes HP, Kaserer K, Datz C, Vogel W, Gangl A (1997) Detection of the His1069Gln mutation in Wilson disease by rapid polymerase chain reaction Ann Intern Med 127:21-6 [Medline]

• Martins da Costa C, Baldwin D, Portmann B, Lolin Y, Mowat AP, Mieli-Vergani G (1992) Value of urinary copper excretion after penicillamine challenge in the diagnosis of Wilson's disease. Hepatology 15:609-15 [Medline]

• Milanino R, Deganello A, Marrella M, Michielutti F, Moretti U, Pasqualicchio M, Tamassia G, Tato L, Velo GP (1992) Oral zinc as initial therapy in Wilson's disease: two years of continuous treatment in a 10-year-old child. Acta Paediatr 81:163-6 [Medline]

• Miyajima H, Nishimura Y, Mizoguchi K, Sakamoto M, Shimizu T, Honda N (1987) Familial apoceruloplasmin deficiency associated with blepharospasm and retinal degeneration. Neurology 37:761-7 [Medline]

• Moller LB, Ott P, Lund C, Horn N (2005) Homozygosity for a gross partial gene deletion of the C-terminal end of ATP7B in a Wilson patient with hepatic and no neurological manifestations. Am J Med Genet A 138:340-3 [Medline]

• Morgan CT, Tsivkovskii R, Kosinsky YA, Efremov RG, Lutsenko S (2004) The distinct functional properties of the nucleotide-binding domain of ATP7B, the human copper-transporting ATPase: analysis of the Wilson disease mutations E1064A, H1069Q, R1151H, and C1104F. J Biol Chem 279:36363-71 [Medline]

• Muller T, van de Sluis B, Zhernakova A, van Binsbergen E, Janecke AR, Bavdekar A, Pandit A, Weirich-Schwaiger H, Witt H, Ellemunter H, Deutsch J, Denk H, Muller W, Sternlieb I, Tanner MS, Wijmenga C (2003) The canine copper toxicosis gene MURR1 does not cause non-Wilsonian hepatic copper toxicosis. J Hepatol 38:164-8 [Medline]

• Nuttall KL, Palaty J, Lockitch G (2003) Reference limits for copper and iron in liver biopsies. Ann Clin Lab Sci 33:443-50 [Medline]

• Ogihara H, Ogihara T, Miki M, Yasuda H, Mino M (1995) Plasma copper and antioxidant status in Wilson's disease. Pediatr Res 37:219-26 [Medline]

• Panagiotakaki E, Tzetis M, Manolaki N, Loudianos G, Papatheodorou A, Manesis E, Nousia-Arvanitakis S, Syriopoulou V, Kanavakis E (2004) Genotype-phenotype correlations for a wide spectrum of mutations in the Wilson disease gene (ATP7B). Am J Med Genet A 131:168-73 [Medline]

• Perri RE, Hahn SH, Ferber MJ, Kamath PS (2005) Wilson Disease--keeping the bar for diagnosis raised. Hepatology 42:974 [Medline]

• Pinter R, Hogge WA, McPherson E (2004) Infant with severe penicillamine embryopathy born to a woman with Wilson disease. Am J Med Genet A 128:294-8 [Medline]

• Roberts EA and Schilsky ML (2003) A practice guideline on Wilson disease. Hepatology 37:1475-92 [Medline]

• Santos Silva EE, Sarles J, Buts JP, Sokal EM (1996) Successful medical treatment of severely decompensated Wilson disease. J Pediatr 128:285-7 [Medline]

• Schilsky ML, Scheinberg IH, Sternlieb I (1994) Liver transplantation for Wilson's disease: indications and outcome. Hepatology 19:583-7 [Medline]

• Shah AB, Chernov I, Zhang HT, Ross BM, Das K, Lutsenko S, Parano E, Pavone L, Evgrafov O, Ivanova-Smolenskaya IA, Anneren G, Westermark K, Urrutia FH, Penchaszadeh GK, Sternlieb I, Scheinberg IH, Gilliam TC, Petrukhin K (1997) Identification and analysis of mutations in the Wilson disease gene (ATP7B): population frequencies, genotype-phenotype correlation, and functional analyses. Am J Hum Genet 61:317-28 [Medline]

• Sokol RJ, Twedt D, McKim JM Jr, Devereaux MW, Karrer FM, Kam I, von Steigman G, Narkewicz MR, Bacon BR, Britton RS, et al. (1994) Oxidant injury to hepatic mitochondria in patients with Wilson's disease and Bedlington terriers with copper toxicosis. Gastroenterology 107:1788-98 [Medline]

• Stapelbroek JM, Bollen CW, van Amstel JK, van Erpecum KJ, van Hattum J, van den Berg LH, Klomp LW, Houwen RH (2004) The H1069Q mutation in ATP7B is associated with late and neurologic presentation in Wilson disease: results of a meta-analysis. J Hepatol 41:758-63 [Medline]

• Steindl P, Ferenci P, Dienes HP, Grimm G, Pabinger I, Madl C, Maier-Dobersberger T, Herneth A, Dragosics B, Meryn S, Knoflach P, Granditsch G, Gangl A (1997) Wilson's disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge Gastroenterology 113:212-8 [Medline]

• Stuehler B, Reichert J, Stremmel W, Schaefer M (2004) Analysis of the human homologue of the canine copper toxicosis gene MURR1 in Wilson disease patients. J Mol Med 82:629-34 [Medline]

• Sutcliffe RP, Maguire DD, Muiesan P, Dhawan A, Mieli-Vergani G, O'Grady JG, Rela M, Heaton ND (2003) Liver transplantation for Wilson's disease: long-term results and quality-of-life assessment. Transplantation 75:1003-6 [Medline]

• Svetel M, Kozic D, Stefanova E, Semnic R, Dragasevic N, Kostic VS (2001) Dystonia in Wilson's disease. Mov Disord 16:719-23 [Medline]

• Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I, Pellequer JL, Wasco W, Ross B, Romano DM, Parano E, Pavone L, Brzustowicz LM, et al (1993) The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat Genet 5:344-50 [Medline]

• Tarnacka B, Rodo M, Cichy S, Czlonkowska A (2000) Procreation ability in Wilson's disease. Acta Neurol Scand 101:395-8 [Medline]

• Thomas GR, Forbes JR, Roberts EA, Walshe JM, Cox DW (1995) The Wilson disease gene: spectrum of mutations and their consequences. [published erratum in Nat Genet 1995 Apr;9(4):451] Nat Genet 9:210-7 [Medline]

• van De Sluis B, Rothuizen J, Pearson PL, van Oost BA, Wijmenga C (2002) Identification of a new copper metabolism gene by positional cloning in a purebred dog population. Hum Mol Genet 11:165-73 [Medline]

• Walshe JM (1989) Wilson's disease presenting with features of hepatic dysfunction: a clinical analysis of eighty-seven patients. Q J Med 70:253-63 [Medline]

• Walshe JM (2003a) Wilson's disease: the importance of measuring serum caeruloplasmin non-immunologically. Ann Clin Biochem 40:115-21 [Medline]

• Walshe JM (2003b) The story of penicillamine: a difficult birth. Mov Disord 18:853-9 [Medline]

• Walshe JM, Waldenstrom E, Sams V, Nordlinder H, Westermark K (2003) Abdominal malignancies in patients with Wilson's disease. QJM 96:657-62 [Medline]

• Wilson DC, Phillips MJ, Cox DW, Roberts EA (2000) Severe hepatic Wilson's disease in preschool-aged children. J Pediatr 137:719-22 [Medline]

• Yoshida K, Furihata K, Takeda S, Nakamura A, Yamamoto K, Morita H, Hiyamuta S, Ikeda S, Shimizu N, Yanagisawa N (1995) A mutation in the ceruloplasmin gene is associated with systemic hemosiderosis in humans. Nat Genet 9:267-72 [Medline]