РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ

Multiple Sclerosis Overview

Olaf Stuve, MD
Jorge Oksenberg, PhD

GeneReviews - Posted: 10 January 2006

Референт: Мятчин П.С.

Опубликовано 19 марта 2006 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_64.html

Клинические проявления рассеянного склероза

   Рассеянный склероз представляет собой воспалительное демиелинизирующее нейродегенеративное поражение ЦНС неизвестной этиологии; дебют заболевания чаще приходится на возраст 20-40 лет, изредка в детстве и у лиц старше 60 лет, женщины болеют в два раза чаще мужчин.

   К наиболее характерным симптомам относятся нарушения чувствительности в конечностях (30%), частичная или полная потеря зрения (16%), двигательные нарушения (13%), диплопия (7%), нарушения походки (5%). Данные симптомы могут возникать изолированно или в различных комбинациях, должны сохраняться минимум 24 часа.

  Течение заболевания может быть ремиттирующим или прогрессирующим, различной степени тяжести, с равномерным вовлечением нервной системы или с преимущественным поражением спинного мозга или зрительного нерва. Относительно причин определяющих тип течения болезни известно крайне мало. Так, в течение многих месяцев или лет состояние пациента может оставаться стабильным, а затем внезапно развивается тяжелое инвалидизирующее обострение. В настоящее время неизвестны биологические маркеры, позволяющие судить о течение заболевания и нарастании неврологического дефицита.

Различают три типа течения рассеянного склероза:

Ремиттирующее течение (РРС)

   У более 80% больных РС в течение заболевания выделяют четкие обострения неврологической симптоматики, сменяющиеся полно или неполной ремиссией. Приблизительно через 10 лет от дебюта у 50% пациентов заболевание приобретает прогрессирующий характер с неуклонным нарастанием симптоматики - вторично-прогрессирующий рассеянный склероз.

Первично-прогредиентное течение (ППРС)

   Характерно для 10-20 пациентов, проявляется отсутствием чередования обострений и ремиссий. ППРС имеет определенные особенности: возраст начала заболевания около 40 лет, что гораздо позже, чем при РРС, а также, в отличие от РРС, не наблюдается преобладания женского пола среди пациентов.

Прогрессирующее течение с обострениями (ПРСО)

   Редкая форма заболевания, при которой наблюдаются истинные обострения с неполной ремиссией на фоне прогрессирующего утяжеления состояния.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

   Традиционно считалось, что в основе картины очагового поражения нервной системы лежит локальное поражение миелина («бляшка»), приводящее к прекращению распространения потенциала действия. Тем не менее, ранее также описывалось наличие аксонального повреждения в области бляшки. Неизвестно, независимый ли это процесс, или последствие демиелинизации, но в последнее время активно изучаются нейродегенеративные аспекты РС. Поражение аксонов обусловливает атрофический процесса в ЦНС и развитие необратимого неврологического дефицита, хотя уменьшение объема ткани возникает и за счет демиелинизации..

Диагностика РС

   РРС диагностируется по общепринятым критериям с учетом признаков «диссеминации во времени » и «диссеминации в месте».

Диссеминация во времени - наличие как минимум 2-х клинически выраженных атак продолжительностью не менее 24 часов, с интервалом не менее месяца или медленное ступенеобразное прогрессирование на протяжении 6 месяцев, диссеминация в месте - наличие признаков более 1 очага поражения белого вещества головного или спинного мозга.

Для установления диагноза ППРС предложены следующие критерии:

Достоверный РС - в случаях, когда клинические и параклинические данные достоверны настолько, что позволяют включать пациента в протокол клинических исследований.

Вероятный РС - недостаточно данных для установления диагноза достоверного

Возможный РС - в этих случаях для подтверждения диагноза требуется дополнительные исследования:

определение IgG в спинномозговой жидкости;

один из 3-х МРТ-признаков:

      9 очагов в головном мозге

      или 2 очага в спинном мозге

      или 4-8 очагов в головном мозге в сочетании с 1 спинномозговым очагом.

Дифференциальный диагноз

Воспалительные и инфекционные заболевания

•   Системная красная волчанка
•   Синдром Шегрена
•   Синдром Бехчета
•   Саркоидоз
•   Болезнь Лайма
•   Антифосфолипидный синдром
•   Нейросифилис
•   СПИД
•   Болезнь Уиппла
•   миелопатия, ассоциированная с человеческим Т-лимфоцитарным вирусом

Цереброваскулярные заболевания

•   Повторные инсульты
•   Синдром CADASIL
•   Сосудистые мальформации
•   Болезнь мойа-мойа

Другие заболевания

•   Церебральная лимфома
•   Митохондриальные болезни
•   Фуникулярный миелоз
•   Адренолейкодистрофия с началом в среднем возрасте

Распространенность

   Во всем мире насчитывается от 1,1 до 2,5 миллионов больных рассеянным склерозом. Заболевание распространено повсеместно, но встречается с разной частотой. Так, частота 50-120 случаев на 100.000 чел. отмечается в следующих регионах:

Западная Европа

Северная Европа

Канада

Россия

Израиль

Северные штаты США

Юго-восток Австралии

Районы, для которых характерная низкая частота (5/100.000):

Азия

Страны Африки к югу от Сахары

Южная Америка.

Возможно, упоминающийся в последнее время рост числа больных рассеянным склерозом в этих областях связан с улучшением диагностики.

Этиология

   Эпидемиологическими и генетическими методами подтверждена определенная роль инфекционного агента при РС. Влияние окружающей среды отражено при изучении климато-географических условий и процессов миграции, социально-экономических факторов.

   Несмотря на развитие и усовершенствование возможностей диагностики, агент (вирус, бактерия, токсин), непосредственно вызывающий РС неизвестен. Не подтверждена специфическая роль какой-либо мутации в патогенезе РС. Существуют данные о семейной конкордантности в отношении варианта течения и тяжести заболевания. Течение и выраженность симптоматики отличаются у разных этнических групп.

Ожидают подтверждения результаты исследований роли генов HLA,TNF,CTLA4,CCR5.

Возможно, разные гены определяют предрасположенность к болезни и тип течения.

Имеющиеся данные говорят в пользу сложной мультифакториальной этиологии заболевания, с взаимодействием генетических и внешних факторов.

                          Оценка риска заболевания РС для родственников первой степени

                                                      (по отношению к популяции в целом)

Родственные отношения	Оценка риска
Родители пробанда	2,0 - 3,0 %
Сибсы пробанда	3,0 - 5,0% если один или оба родителя больны РС, риск возрастает до 29,5 %
Потомки пробанда	2,0 - 3,0 %

Лечение РС

Препараты, модифицирующие течение рассеянного склероза

Интерферон-бета1.

   Впервые при применении препарата Бетасерон (интерферон-бета 1 В) снижалось количество обострений и количество очагов на МРТ. В 1996 г. установлена эффективность препарата Авонекс, а затем и препарата Ребиф, представляющих интерферон-бета 1А. При лечении РРС установлена более высокая эффективность препарата Ребиф, назначаемого по 44 мкг подкожно 3 раза в неделю, по сравнению с Авонексом, применяемым по 30 мкг внутримышечно 1 раз в неделю, как по клинике, так и по данным МРТ.

Глатирамера ацетат.

   Эффективность препарата Копаксон в отношении снижения частоты обострений достигает 29%, кроме того, по данным МРТ уменьшается число очагов, снижается степень атрофии головного мозга.

Митоксантрон.

   Препарат Новантрон оказался высоко эффективен при лечении вторично-прогредиентного РС.

   Кроме вышеперечисленных препаратов по показаниям применяется симптоматическое лечение болевого синдромам, спастичности, утомляемости, депрессии, сексуальной дисфункции, тазовых нарушений.

   Большая важность придается неврологическому наблюдению; рекомендуется проводить осмотр от 1 раза в месяц до 1 раза в 2 года, в зависимости от активности процесса. Возможно регулярное проведение МРТ головного и спинного мозга, хотя в настоящее время нет общепринятой точки зрения относительно частоты МР-исследований.

   Могут применяться дополнительные диагностические методики, например, исследование по шкале Курцке (EDSS) и т. п., тест когнитивных способностей PASAT.

   Женщины, планирующие беременность, как правило, прерывают терапию из-за потенциального тератогенного действия препаратов, а также угрозы выкидыша. Кроме того, возникновение обострений считается нехарактерным для последних 2-х триместров беременности. Потенциальную экзацербацию в послеродовом периоде можно предотвратить, начав иммуномодулирующую терапию вскоре после родоразрешения.

Данные о клинических исследованиях при рассеянном склерозе доступны на ClinicalTrials.gov.

ЛИТЕРАТУРА

• Achiron A, Kishner I, Dolev M, Stern Y, Dulitzky M, Schiff E, Achiron R (2004) Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. J Neurol 251:1133-7 [Medline]

• Alter M, Kahana E, Loewenson R (1978) Migration and risk of multiple sclerosis. Neurology 28:1089-93 [Medline]

• Andersson PB, Waubant E, Gee L, Goodkin DE (1999) Multiple sclerosis that is progressive from the time of onset: clinical characteristics and progression of disability. Arch Neurol 56:1138-42 [Medline]

• Araki S, Uchino M, Kumamoto T (1987) Prevalence studies of multiple sclerosis, myasthenia gravis, and myopathies in Kumamoto district, Japan. Neuroepidemiology 6:120-9 [Medline]

• Barnett MH, Williams DB, Day S, Macaskill P, McLeod JG (2003) Progressive increase in incidence and prevalence of multiple sclerosis in Newcastle, Australia: a 35-year study. J Neurol Sci 213:1-6 [Medline]

• Bashir K and Whitaker JN (1999) Clinical and laboratory features of primary progressive and secondary progressive MS. Neurology 53:765-71 [Medline]

• Bauer HJ, Hanefeld F, Christen HJ (1990) Multiple sclerosis in early childhood. Lancet 336:1190 [Medline]

• Boiko A, Deomina T, Favorova O, Gusev E, Sudomoina M, Turetskaya R (1995) Epidemiology of multiple sclerosis in Russia and other countries of the former Soviet Union: investigations of environmental and genetic factors. Acta Neurol Scand Suppl 161:71-6 [Medline]

• Cabre P, Heinzlef O, Merle H, Buisson GG, Bera O, Bellance R, Vernant JC, Smadja D (2001) MS and neuromyelitis optica in Martinique (French West Indies). Neurology 56:507-14 [Medline]

• Callegaro D, de Lolio CA, Radvany J, Tilbery CP, Mendonca RA, Melo AC (1992) Prevalence of multiple sclerosis in the city of Sao Paulo, Brazil, in 1990. Neuroepidemiology 11:11-4 [Medline]

• Callegaro D, Goldbaum M, Morais L, Tilbery CP, Moreira MA, Gabbai AA, Scaff M (2001) The prevalence of multiple sclerosis in the city of Sao Paulo, Brazil, 1997. Acta Neurol Scand 104:208-13 [Medline]

• Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L, Edan G, Fernandez O, Hartung H, Seeldrayers P, Sorensen PS, Rovaris M, Martinelli V, Hommes OR (2001) Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 357:1576-82 [Medline]

• Confavreux C, Aimard G, Devic M (1980) Course and prognosis of multiple sclerosis assessed by the computerized data processing of 349 patients. Brain 103:281-300 [Medline]

• Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, Cortinovis-Tourniaire P, Moreau T (1998) Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med 339:285-91 [Medline]

• Cree BA, Khan O, Bourdette D, Goodin DS, Cohen JA, Marrie RA, Glidden D, Weinstock-Guttman B, Reich D, Patterson N, Haines JL, Pericak-Vance M, DeLoa C, Oksenberg JR, Hauser SL (2004) Clinical characteristics of African Americans vs Caucasian Americans with multiple sclerosis. Neurology 63:2039-45 [Medline]

• Cutter GR, Baier ML, Rudick RA, Cookfair DL, Fischer JS, Petkau J, Syndulko K, Weinshenker BG, Antel JP, Confavreux C, Ellison GW, Lublin F, Miller AE, Rao SM, Reingold S, Thompson A, Willoughby E (1999) Development of a multiple sclerosis functional composite as a clinical trial outcome measure. Brain 122 (Pt 5):871-82 [Medline]

• de Seze J, Chapelotte M, Delalande S, Ferriby D, Stojkovic T, Vermersch P (2004) Intravenous corticosteroids in the postpartum period for reduction of acute exacerbations in multiple sclerosis. Mult Scler 10:596-7 [Medline]

• Duquette P, Murray TJ, Pleines J, Ebers GC, Sadovnick D, Weldon P, Warren S, Paty DW, Upton A, Hader W, et al. (1987) Multiple sclerosis in childhood: clinical profile in 125 patients. J Pediatr 111:359-63 [Medline]

• Dwosh E, Guimond CG, Sadovnick AD (2003b) Reproductive counselling in MS: a guide for healthcare professionals. Int MS J 10:67 [Medline]

• Dwosh E, Guimond CG, Sadovnick AD (2003a) Reproductive counselling for multiple sclerosis: rationale. Int MS J 10:52-9 [Medline]

• Dyment DA, Cader MZ, Willer CJ, Risch N, Sadovnick AD, Ebers GC (2002) A multigenerational family with multiple sclerosis. Brain 125:1474-82 [Medline]

• Ebers GC, Kukay K, Bulman DE, Sadovnick AD, Rice G, Anderson C, Armstrong H, Cousin K, Bell RB, Hader W, Paty DW, Hashimoto S, Oger J, Duquette P, Warren S, Gray T, O'Connor P, Nath A, Auty A, Metz L, Francis G, Paulseth JE, Murray TJ, Pryse-Phillips W, Risch N, et al. (1996) A full genome search in multiple sclerosis. Nat Genet 13:472-6 [Medline]

• European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS (1998) Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 352:1491-7 [Medline]

• Ferguson B, Matyszak MK, Esiri MM, Perry VH (1997) Axonal damage in acute multiple sclerosis lesions. Brain 120 (Pt 3):393-9 [Medline]

• Gasperini C (2001) Differential diagnosis in multiple sclerosis. Neurol Sci 22 Suppl 2:93-7 [Medline]

• Ghezzi A, Deplano V, Faroni J, Grasso MG, Liguori M, Marrosu G, Pozzilli C, Simone IL, Zaffaroni M (1997) Multiple sclerosis in childhood: clinical features of 149 cases. Mult Scler 3:43-6 [Medline]

• Gilden DH (2002) Multiple sclerosis exacerbations and infection. Lancet Neurol 1:145 [Medline]

• Haines JL, Ter-Minassian M, Bazyk A, Gusella JF, Kim DJ, Terwedow H, Pericak-Vance MA, Rimmler JB, Haynes CS, Roses AD, Lee A, Shaner B, Menold M, Seboun E, Fitoussi RP, Gartioux C, Reyes C, Ribierre F, Gyapay G, Weissenbach J, Hauser SL, Goodkin DE, Lincoln R, Usuku K, Oksenberg JR, et al. (1996) A complete genomic screen for multiple sclerosis underscores a role for the major histocompatability complex. The Multiple Sclerosis Genetics Group. Nat Genet 13:469-71 [Medline]

• Hammond SR, McLeod JG, Macaskill P, English DR (1996) Multiple sclerosis in Australia: socioeconomic factors. J Neurol Neurosurg Psychiatry 61:311-3 [Medline]

• Hartung HP, Gonsette R, Konig N, Kwiecinski H, Guseo A, Morrissey SP, Krapf H, Zwingers T (2002) Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 360:2018-25 [Medline]

• Hobart J, Kalkers N, Barkhof F, Uitdehaag B, Polman C, Thompson A (2004) Outcome measures for multiple sclerosis clinical trials: relative measurement precision of the Expanded Disability Status Scale and Multiple Sclerosis Functional Composite. Mult Scler 10:41-6 [Medline]

• Hou JB, Zhang ZX (1992) Prevalence of multiple sclerosis: a door-to-door survey in Lan Cang La Hu Zu Autonomous County, Yunnan Province of China. Neuroepidemiology 11:52 [Medline]

• Houzen H, Niino M, Kikuchi S, Fukazawa T, Nogoshi S, Matsumoto H, Tashiro K (2003) The prevalence and clinical characteristics of MS in northern Japan. J Neurol Sci 211:49-53 [Medline]

• Hughes MD (2004) Multiple sclerosis and pregnancy. Neurol Clin 22:757-69 [Medline]

• IFNB Multiple Sclerosis Study Group (1993) Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double- blind, placebo-controlled trial. Neurology 43:655-61 [Medline]

• Itoh T, Aizawa H, Hashimoto K, Yoshida K, Kimura T, Katayama T, Koyama S, Yahara O, Kikuchi K (2003) Prevalence of multiple sclerosis in Asahikawa, a city in northern Japan. J Neurol Sci 214:7-9 [Medline]

• Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, Kinkel RP, Brownscheidle CM, Murray TJ, Simonian NA, Slasor PJ, Sandrock AW (2000) Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 343:898-904 [Medline]

• Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, Fischer JS, Goodkin DE, Granger CV, Simon JH, Alam JJ, Bartoszak DM, Bourdette DN, Braiman J, Brownscheidle CM, Coats ME, Cohan SL, Dougherty DS, Kinkel RP, Mass MK, Munschauer FE 3rd, Priore RL, Pullicino PM, Scherokman BJ, Whitham RH, et al (1996) Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) Ann Neurol 39:285-94 [Medline]

• Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, Myers LW, Panitch HS, Rose JW, Schiffer RB (1995) Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 45:1268-76 [Medline]

• Koch-Henriksen N and Hyllested K (1988) Epidemiology of multiple sclerosis: incidence and prevalence rates in Denmark 1948-64 based on the Danish Multiple Sclerosis Registry. Acta Neurol Scand 78:369-80 [Medline]

• Koziol JA and Feng AC (2004) Seasonal variations in exacerbations and MRI parameters in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuroepidemiology 23:217-23 [Medline]

• Krupp LB and Rizvi SA (2002) Symptomatic therapy for underrecognized manifestations of multiple sclerosis. Neurology 58 Suppl 4:32-9 [Medline]

• Kuokkanen S, Sundvall M, Terwilliger JD, Tienari PJ, Wikstrom J, Holmdahl R, Pettersson U, Peltonen L (1996) A putative vulnerability locus to multiple sclerosis maps to 5p14-p12 in a region syntenic to the murine locus Eae2. Nat Genet 13:477-80 [Medline]

• Kurtzke JF (1983) Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 33:1444-52 [Medline]

• Kurtzke JF, Beebe GW, Norman JE Jr (1985) Epidemiology of multiple sclerosis in US veterans: III. Migration and the risk of MS. Neurology 35:672-8 [Medline]

• Kurtzke JF, Page WF, Murphy FM, Norman JE Jr (1992) Epidemiology of multiple sclerosis in US veterans. 4. Age at onset. Neuroepidemiology 11:226-35 [Medline]

• Liguori M, Marrosu MG, Pugliatti M, Giuliani F, De Robertis F, Cocco E et al (2000) Age at onset in multiple sclerosis. Neurol Sci 21 Suppl 2:825-9 [Medline]

• Lublin FD and Reingold SC (1997) Guidelines for clinical trials of new therapeutic agents in multiple sclerosis: relations between study investigators, advisors, and sponsors. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology 48:572-4 [Medline]

• Martinelli V, Rodegher M, Moiola L, Comi G (2004) Late onset multiple sclerosis: clinical characteristics, prognostic factors and differential diagnosis. Neurol Sci 25 Suppl 4:350-5 [Medline]

• Montomoli C, Prokopenko I, Caria A, Ferrai R, Mander A, Seaman S, Musu L, Piras ML, Ticca AF, Murgia SB, Bernardinelli L (2002) Multiple sclerosis recurrence risk for siblings in an isolated population of Central Sardinia, Italy. Genet Epidemiol 22:265-71 [Medline]

• Natowicz MR and Bejjani B (1994) Genetic disorders that masquerade as multiple sclerosis. Am J Med Genet 49:149-69 [Medline]

• Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG (2000) Multiple sclerosis. N Engl J Med 343:938-52 [Medline]

• Osuntokun BO (1971) The pattern of neurological illness in tropical Africa. Experience at Ibadan, Nigeria. J Neurol Sci 12:417-42 [Medline]

• Oturai AB, Ryder LP, Fredrikson S, Myhr KM, Celius EG, Harbo HF, Andersen O, Akesson E, Hillert J, Madsen HO, Nyland H, Spurkland A, Datta P, Svejgaard A, Sorensen PS (2004) Concordance for disease course and age of onset in Scandinavian multiple sclerosis coaffected sib pairs. Mult Scler 10:5-8 [Medline]

• Panitch H, Goodin DS, Francis G, Chang P, Coyle PK, O'Connor P, Monaghan E, Li D, Weinshenker B (2002) Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS: The EVIDENCE Trial. Neurology 59:1496-506 [Medline]

• Polman CH, Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Metz LM, McFarland HF, O'connor PW, Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ, Weinshenker BG, Wolinsky JS (2005) Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 58:840-6 [Medline]

• PRISMS Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group (2001) PRISMS-4: Long-term efficacy of interferon-beta-1a in relapsing MS. Neurology 56:1628-36 [Medline]

• Pugliatti M, Sotgiu S, Rosati G (2002) The worldwide prevalence of multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 104:182-91 [Medline]

• Robertson NP, Clayton D, Fraser M, Deans J, Compston DA (1996) Clinical concordance in sibling pairs with multiple sclerosis. Neurology 47:347-52 [Medline]

• Robertson NP, Fraser M, Deans J, Clayton D, Walker N, Compston DA (1996) Age-adjusted recurrence risks for relatives of patients with multiple sclerosis. Brain 119 (Pt 2):449-55 [Medline]

• Runmarker B and Andersen O (1995) Pregnancy is associated with a lower risk of onset and a better prognosis in multiple sclerosis. Brain 118 (Pt 1):253-61 [Medline]

• Sadovnick AD and Baird PA (1982) Sex ratio in offspring of patients with multiple sclerosis. N Engl J Med 306:1114-5 [Medline]

• Sadovnick AD, Baird PA, Ward RH (1988) Multiple sclerosis: updated risks for relatives. Am J Med Genet 29:533-41 [Medline]

• Sadovnick AD, Dircks A, Ebers GC (1999) Genetic counselling in multiple sclerosis: risks to sibs and children of affected individuals. Clin Genet 56:118-22 [Medline]

• Sadovnick AD, Ebers GC, Wilson RW, Paty DW (1992) Life expectancy in patients attending multiple sclerosis clinics. Neurology 42:991-4 [Medline]

• Sawcer S, Jones HB, Feakes R, Gray J, Smaldon N, Chataway J, Robertson N, Clayton D, Goodfellow PN, Compston A (1996) A genome screen in multiple sclerosis reveals susceptibility loci on chromosome 6p21 and 17q22. Nat Genet 13:464-8 [Medline]

• Sutherland JM (1956) Observations on the prevalence of multiple sclerosis in Northern Scotland. Brain 79:635-54 [Medline]

• Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S, Bo L (1998) Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 338:278-85 [Medline]

• Tullman MJ, Oshinsky RJ, Lublin FD, Cutter GR (2004) Clinical characteristics of progressive relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 10:451-4 [Medline]

• van der Knaap MS, Breiter SN, Naidu S, Hart AA, Valk J (1999) Defining and categorizing leukoencephalopathies of unknown origin: MR imaging approach. Radiology 213:121-33 [Medline]

• van Waesberghe JH, Kamphorst W, De Groot CJ, van Walderveen MA, Castelijns JA, Ravid R, Lycklama a Nijeholt GJ, van der Valk P, Polman CH, Thompson AJ, Barkhof F (1999) Axonal loss in multiple sclerosis lesions: magnetic resonance imaging insights into substrates of disability. Ann Neurol 46:747-54 [Medline]

• Vukusic S, Hutchinson M, Hours M, Moreau T, Cortinovis-Tourniaire P, Adeleine P, Confavreux C, The Pregnancy In Multiple Sclerosis Group (2004) Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse. Brain 127:1353-60 [Medline]

• Wallin MT, Page WF, Kurtzke JF (2004) Multiple sclerosis in US veterans of the Vietnam era and later military service: race, sex, and geography. Ann Neurol 55:65-71 [Medline]

• Warren S and Warren KG (1993) Prevalence, incidence, and characteristics of multiple sclerosis in Westlock County, Alberta, Canada. Neurology 43:1760-3 [Medline]

• Weinshenker BG (1998) The natural history of multiple sclerosis: update 1998. Semin Neurol 18:301-7 [Medline]

• Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, Noseworthy J, Carriere W, Baskerville J, Ebers GC (1989a) The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 1. Clinical course and disability. Brain 112:133-46 [Medline]

• Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, Noseworthy J, Carriere W, Baskerville J, Ebers GC (1989b) The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 2. Predictive value of the early clinical course. Brain 112:1419-28 [Medline]