ФАРМАКОГЕНЕТИКА И КОНЦЕПЦИЯ ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ

Pharmacogenetics and the concept of individualized medicine.

Shastry BS.

The Pharmacogenomics Journal 2006, 6(1):16-21

Референт: Мятчин П.С.

                      Опубликовано 6 марта 2006 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_62.html

   Побочные реакции организма на лекарственную терапию составляют серьезную проблему в медицине. В настоящее время неизвестны какие-либо биомаркеры, которые позволили бы предсказать, что у кого-то из пациентов препарат в определенной дозе будет эффективен, на кого-то не подействует, а у кого-то разовьются нежелательные побочные эффекты терапии. Индивидуальный режим приема и дозирования препарата устанавливается врачом методом проб и ошибок; подобный слепой подход чреват опасностью возникновения серьезных побочных реакций.

   В настоящее время в США побочные эффекты лекарственных препаратов отмечаются в 2 000 000 случаев, из них 100 000 заканчиваются летально [1]. В Германии развитие серьезных побочных реакций отмечается у 6% первично госпитализированных больных [2]. Индивидуальные особенности реакции на медикаменты определяются множеством фактором, наследственных либо средовых, влияющих на всасывание и распределение препарата, его метаболизм и выделение. Понимание причин, почему определенная доза препарата становится опасной для какого-то пациента, позволит сделать фармакотерапию более безопасной и эффективной.

  В этой связи, рациональный подход к назначению препаратов может быть обеспечен путем изучения взаимоотношения лекарственных реакций и генетических особенностей. Эти знания помогут разрабатывать индивидуальную терапию на основе генетики конкретного пациента [4]. В настоящее время эти достижения широко не используются в медицине, основные усилия сосредоточены на изучении взаимодействия «генотип-среда» или этнических особенностей, оптимизации клинических исследований, повышении уровня технологий [5].

  Информацию, представленную в данном обзоре следует воспринимать скорее в качестве примера, чем как исчерпывающее изложение данной проблемы. Для детального изучения этого вопроса следует обратиться к первоисточникам [3,5-10].

ФЕРМЕНТЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ В МЕТАБОЛИЗМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

   Есть достаточно убедительных данных о том, что мононуклеотидный полиморфизм в генах, кодирующих транспортные белки, ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты или участвующие в синтезе ДНК, может играть роль в развитии осложнений медикаментозной терапии. Среди ферментов, участвующих в обмене фармпрепаратов, выделяют гем-содержащий цитохром Р450 - CYP. Известна его окислительная способность в отношении некоторых медикаментов, например иммуносупрессивных средств, таких как, циклоспорин и такролимус, широко применяемых для предотвращения отторжения трансплантата [11,12].

   Известно около 57 генов CYP, среди которых выделяют семейства CYP -1, CYP-2 и CYP-3, участвующие в обмене различных препаратов (Табл.1)

Табл. 1. Некоторые препараты, в обмене которых участвуют CYP и другие ферменты.

        Фермент                                                                                                      Название препарата

CYP1А2	Имипрамин, такрин, пропранолол
CYP2С9	Циклоспорин, нефазодон, лозартан
CYP2С19	Омепразол, лансопразол
CYP2D6	Дезипрамин, амитриптилин, имипрамин, метопролол, пропранолол
CYP3А	Амитриптилин, циклоспорин, эритромицин, имипрамин, лозартан, мидазолам, триазолам нефазодон, омепразол, такролимус, ловастатин.
глюкуронозилтрансфераза	Лабеталол, морфин, налоксон
Тиопурин-S-метилтрансфераза	6-меркаптопурин
S-метилтрансфераза	Каптоприл

Частота встречаемости различных аллельных вариантов колеблется в зависимости от национальных и расовых особенностей [13].

Известно 78 вариантов CYP2D6, связанных с развитием нежелательных реакций на лекарственную терапию (Табл. 2)

Табл. 2 Некоторые ферменты, определяющие индивидуальную чувствительность к медикаментам

CYP1A2	Протеин резистентности к лекарственным препаратам - 1
CYP2A6	Серотониновый переносчик
CYP2B6	Тиопурин-S-метилтрансфераза
CYP2C8	Глутатион-S-трансфераза
CYP2C9	UDP-глюкуронилтрансфераза
CYP2C18	Катехол-О-метилтрансфераза
CYP2C19	Рецептор сульфонилмочевины
CYP2D6	Дигидропиримидиндегидрогеназа
CYP2E1	Эпоксидгидролаза
CYP3A4	АТР-связывающий комплекс
CYP3A5	Дофаминовый рецептор

    Одним из основных механизмов подобных реакций является синтез неактивных ферментов (к примеру, таким путем развиваются осложнения терапии рисперидоном) [14]. Некоторые случаи генетического полиморфизма генов ферментов семейства CYP (CYP2C19*2 и CYP2C19*3), ответственных за метаболизм блокаторов протонной помпы типа омепразола и лансопразол, также становятся причиной развития побочных реакций за счет инактивации фермента. Сниженный метаболизм отмечен у 2-4% белой популяции и 45 афро-американцев [7]. Кроме того, аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводят к снижению клиренса варфарина и повышению риска кровотечения [15], а аллель CYP2C9*13 ассоциирована со сниженным метаболизмом лорноксикама. в процессах. Также и CYP2C8 имеет определенное значение для безопасности фармакотерапии.

    В кишечном эпителии и печени содержится наибольшая концентрация CYP, в частности CYP3A, задействованных в метаболизме более чем половины лекарственных препаратов. Активность этих ферментов варьирует среди популяции. Кроме того, она может снижаться при лечении блокаторами кальциевых каналов, а в результате приема рифамицинов - повышаться.

    Различия в экспрессии CYP 3А4 и 3А5 и транспортного Р-гликопротеина приводят к различиям в индивидуальной реакции на прием иммуносупрессивных препаратов циклоспорин и такролимус [12]. Тем не менее, генетические вариации CYP3А4 и CYР3А5 оказывают в целом незначительное влияние на CYP - опосредованный метаболизм лекарственных средств [18]. Дальнейшее изучение свойств гена АВСВ1 может обеспечить определенные успехи в индивидуализации иммуносупрессивной терапии.

ТРАНСПОРТНЫЕ БЕЛКИ

   Генетическая вариабельность транспортных белков играет роль в развитии резистентности раковых клеток к противоопухолевой терапии. Так, полиморфизм гена АВС оказывает влияние на экспрессию и функцию белков [19], что может определенным образом привести к развитию побочных эффектов терапии или снижению эффективности лечения.

   Ярким примером этого являются тяжелые случаи передозировки и развития нефротоксического эффекта метотрексата. Это может быть связано с наличием мутации Р412G в гене АВСС2, кодирующем «человеческий протеин резистентности к лекарствам» - MRP2 [20]. В некоторых случаях длительное лечение метотрексатом осложняется панцитопенией (в основном за счет лейко- и тромбоцитопении) [25]. Тем не менее, известно, что не все случаи полиморфизма связаны с синтезом функционально-дефектного белка; так, полиморфизм гена MDR1 может не влиять на течение лекарственной терапии.

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ ТЕРАПИЯ

   Азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанин и другие препараты широко применяются для лечения острого лимфобластного лейкоза и воспалительных заболеваний кишечника. Цитозольный фермент тиопурин-S-метилтрансфераза (ТПМТ) имеет значение для безопасности лечения меркаптопурином [23,24]. Ранее считалось, что у ряда пациентов мутантная аллель ТПМТ резко снижает активность фермента, что приводит в развитию выраженного миелотоксичеcкого действия стандартных доз тиопуринов [25-27]. Также и безопасность лечения распространенного колоректального рака в значительной степени зависит от полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы [28].

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И РЕЦЕПТОРЫ

   Чрезмерное усиление терапевтического эффекта лекарственного препарата представляет собой потенциальную угрозу для жизни и является причиной 1/3 случаев осложнений фармакотерапии [28]. Клиническое значение известных факторов риска на настоящий момент не определено. В большинстве исследований не удалось установить явную связь между полиморфизмом гена фактора некроза опухоли - альфа с кардиомиопатией и коронарной болезнью, хотя изменения свойств гена кодирующего эндотелиальную NO-синтазу отражаются на эффективности стандартной терапии.

   Влияние гидрохлортиазида на артериальное давление в значительной степени зависит от свойств гена, кодирующего белки натриевых каналов [32]. Степень изменения массы левого желудочка под действием антигипертензивной терапии зависит от состояния генов, кодирующих ангиотензиноген, аполипопротеин В и альфа-2А-адренорецепторы [33]. Тем не менее, в целом исследования этой проблемы в целом показали противоречивые результаты [34]. Так, полиморфизм гена альфа-2В-адренорецепторов не оказывал влияния на терапию азепексолом [35]. Существуют данные, что определенные изменения в гене бета-адренорецепторов приводят к необходимости повышения доз препаратов при лечении сердечной недостаточности [36,37]. Восприимчивость к бета-2-агонистам характеризуется значительными индивидуальными различиями, что связано с активностью гена аденил циклазы 9 типа. Это может составлять значительную проблему при лечении бронхиальной астмы, т.к. при недостаточной каталитической активности этого фермента снижается эффективность альбутерола в сочетании с кортикостероидами [38]. По данным изучения индийской популяции, эффективность сальбутамола зависит от полиморфизма гена бета-2-адренорецепторов [39].

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА И ИХ РЕЦЕПТОРЫ

   Существует значительная вариабельность в отношении эффективности и токсичности антипсихотических средств. Так, при расстройствах эмоциональной сферы около 30-40% пациентов оказываются невосприимчивы к медикаментозной терапии [40,41]. На эффективность патогенетической терапии серотонинергическими препаратами существенное влияние оказывает состояние гена-промоутера серотонинового переносчика. Полиморфизм гена D2-дофаминовых рецепторов приводит к повышению эффективности лечения шизофрении. Эфективность клозапина зависит от наличия Gly9-аллели D3-рецептора и полиморфизма 5-гидрокситриптаминового 2А рецептроа (5НТ2-А). Побочное действие антипсихотиков в виде повышения массы тела ассоциировано с -759С аллелью 5-НТ2С-рецептора. Кроме того, Gly9-аллель D3-рецепторов, 102-С вариант 5НТ2-А-рецепторов и Ser23-вариант 5-НТ2С-рецепторов (для женщин) повышает вероятность развития поздних дискинезий [43,44].

   Лечение эпилепсии представляет значительные трудности из-за необходимости тщательного подбора дозы и развития побочных эффектов, например учащения приступов, депрессии или диплопии. На настоящем этапе оценка индивидуальных аллельных вариаций зависит от идентификаций кандидатных генов и выяснения их влияния на лечение эпилепсии [45]. Варианты генов CYP2C3 и SNC1A встречаются гораздо чаще у пациентов принимающих самые высокие дозы карбамазепина или фенитоина [46]. При изучении роли транспортных белков, в частности АВСВ1 в развитии фармакорезистентности при эпилепсии не было получено однозначных результатов [47].

   Развитие ДОФА-индуцированных дискинезий при длительном течении болезни Паркинсона может быть обусловлено генетическим полиморфизмом [48].

   Значение генетических факторов при наркоманиях показано многочисленными исследованиями. Изучение полиморфизма генов опиатных мю-рецепторов расширило знания о генетической составляющей опийной и кокаиновой зависимости и влиянии генетики на эффективность опиоидной терапии боли [49-52].

ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ

   Существуют значительные индивидуальные различия в активности печеночной UDP-глюкуронилтрансферазы 1А6, участвующей в инактивации многих токсинов и лекарственных средств. Различия в экспрессии этого гена не объясняют индивидуальных особенностей потребления алкоголя, что подтверждает значительную роль внешних факторов в развитии алкоголизма [53,54]. Не подтверждена связь алкоголизма с полиморфизмом гена рецептора кортикотропин-рилизинг-факторa CRHR1 [55].

НАЦИОНАЛЬНЫЕ РАЗЛИЧИЯ

   При разработке препаратов на основе генетических данных необходимо принимать во внимание определенные этнические особенности [56,57]. Существуют межэтнические различия генов, кодирующих ферменты и белки-переносчики [56,57]. Недавно был создан популяционный генетический метод вычисления вероятности вариаций гена [60]. Зная определенные особенности, пациентов можно будет разделить на группы, требующие высоких, средних и низких доз препаратов [63,64]. Китайцам требуются более низкие дозы варфарина и гепарина, чем это требуется для европейской популяции, в связи с различным уровнем активности витамин К-эпоксидредуктазы [65,66]. Различия в эффективности терапии сердечной недостаточности препаратом BiDil (изосорбиддинитрат+ гидралазин) у американцев африканского и европейского происхождения скорее всего обусловлено генетическими различиями в патофизиологии сердечной недостаточности в этих группах [67].

   Несмотря на впечатляющие результаты некоторых исследований в области фармакогенетики, такие данные все еще недоступны для их широкого клинического применения [68]. Необходимы дальнейшие исследования с применением анализа сцепления. Актуальным становится вопрос о психосоциальном и этическом аспектах фармакогенетических исследований.

   Таким образом, внедрение фармакогенетики в клиническую практику оправдано в качестве метода оценки риска и выбора терапии.

Список литературы

1 Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA1998; 279: 1200–1205.

2 Dormann H, Neubert A, Criegee-Rieck M, Egger T, Radespiel-Troger M,Azaz-Livshits T et al. Readmissions and adverse drug reactions in internal medicine: the economic impact. J Int Med 2004; 255: 653–663.

3 Zheng CJ, Sun LZ, Han LY, Ji ZL, Chen X, Chen YZ. Drug ADMEassociated protein data base as a resource for facilitating pharmacogenomics research. Drug Dev Res 2004; 62: 134–142.

4 Lin M, Aquilante C, Johnson JA, Wu R. Sequencing drug response withHapMap. Pharmacogenomics J 2005; 5: 149–156.

5 Stoughton RB, Friend SH. How molecular profiling could revolutionizedrug discovery. Nat Rev Drug Discov 2005; 4: 345–350.

6 Phillips KA, Van Bebber SL. Measuring the value of pharmacogenomics.Nat Rev Drug Discov 2005; 4: 500–509.

7 Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among patients in drugresponse. N Engl J Med 2005; 352: 2211–2221.

8 Shastry BS. Genetic diversity and new therapeutic concepts. J HumGenet 2005; 50: 321–328.

9 Shastry BS. Role of SNP/haplotype in gene discovery and drugdevelopment: an overview. Drug Dev Res 2004; 62: 143–150.

10 Glodstein DB, Tate SK, Sisodiya SM. Pharmacogenetics goes genomic.Nat Rev Genet 2003; 4: 937–947.

11 Szekeres T, Haushofer A. Clinical pharmacogenetics of immunosuppressivedrugs in organ transplantation. Pharmacogenomics 2005; 6:163–168.

12 Hesselink DA, van Gelder T, van Schaik RH. The pharmacogenetics ofcalcineurin inhibitors: one step closer toward individualized immunosuppression?Pharmacogenomics 2005; 6: 323–337.

13 Xie H-G, Kim RB, Wood AJJ, Stein CM. Molecular basis of ethnicdifferences in drug disposition and response. Ann Rev Pharmacol Toxicol2001; 41: 815–850.

14 de Leon J, Susce MT, Pan RM, Fairchild M, Koch WH, Wedlund PJ. The CYP2D6 poor metabolizer phenotype may be associated with risperidone adverse drug reactions and discontinuation. J ClinPsychiatry 205;66: 15–27.

15 Voora D, Eby C, Linder MW, Milligan PE, Bukaveckas BL, McLeod HL et al. Prospective dosing ofwarfarin based on cytochrome P450 2C9 genotype. Thromb Haemost 2005; 93: 700–705.

16 Guo Y, Zhang Y, Wang Y, Chen X, Si D, Zhong D et al. Role of CYP2C9 and its variants (CYP2C9*3 and CYP2C9*13) in the metabolism of lornoxicam in humans. Drug Metab Dispos 2005; 33: 749–753.

17 Totah RA, Rettie AE. Cytochrome P450 2C8: substrates, inhibitors, pharmacogenetics and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2005; 77:341–352.

18 He P, Court MH, Greenblatt DJ, Von Moltke LL. Genotype-phenotype associations of cytochrome P450 3A4 and 3A5 polymorphism with midazolam clearance in vivo. Clin Pharmacol Ther 2005; 77: 373–387.

19 Lepper ER, Nooter K, Verweij J, Acharya MR, Figg WD, Sparreboom A.Mechanism of resistance to anticancer drugs: the role of the polymorphic ABC transporters ABCB1 and ABCG2. Pharmacogenomics 2005; 6: 115–138.

20 Hulot JS, Villard E, Maguy A, Morel V, Mir L, Tostivint I et al. A mutation in the drug transporter gene ABCC2 associated with impaired methotrexate elimination. Pharmacogenet Genomics 2005; 15:277–285.

21 Lim AY, Gaffney K, Scott DG. Methotrexate-induced pancytopenia:serious and under reported? Our experience of 25 cases in 5 years.Rheumatology 2005; 44: 1051–1055.

22 Sills GJ, Mohanraj R, Butler E, McCrindle S, Collier L, Wilson EA et al.Lack of association between the C3435T polymorphism in the human multidrug resistance (MDR1) gene and response to antiepileptic drug treatment. Epilepsia 2005; 46: 643–647.

23 Wang L, Nguyen TV, McLaughlin RW, Sikkink LA, Ramirez-Alvarado M,Weinshilboum RM. Human thiopurine S-methyltransferase pharmacogenetics:variant allozyme misfolding and aggresome formation. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 9394–9399.

24 Stanulla M, Schaeffeler E, Flohr T, Cario C, Schrauder A, Zimmermann M et al. Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotype and early treatment response to mercaptopurine in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 2005; 293: 1485–1489.

25 McLeod HL, Krynetski EY, Relling MV, Evans WE. Genetic polymorphism of thiopurine methyltransferase and its clinical relevance for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000; 14: 567–572.

26 Schaeffeler E, Fischer C, Brockmeier D, Wernet D, Moerike K, Eichelbaum M et al. Comprehensive analysis of thiopurine S-methyltrasnsferase (TPMT) phenotype–genotype correlation in a large population of German–Caucasians and identification of novel TPMT variants. Pharmacogenetics 2004; 14: 407–417.

27 Gearry RB, Barclay ML. Azathioprine and 6-mercaptopurine pharmacogenetics and metabolite monitoring in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 1149–1157.

28 Etienne MC, Formento JL, Chazal M, Francoual M, Magne N, Formento P et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms and response to fluorouracil-based treatment in advanced colorectal cancer patients. Pharmacogenetics 2004; 14: 785–792.

29 Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 309–316.30 Vadlamani L, Iyenger S. Tumor necrosis factor alpha polymorphism in heart failure/cardiomyopathy. Congest Heart Fail 2004; 10: 289–292.

31 McNamara DM. Pharmacogenetics in heart failure: genomic markers of endothelial and neurohumoral function. Congest Heart Fail 2004; 10:302–308.

32 Maitland-van der zee AH, Turner ST, Schwartz GL, Chapman AB, Klungel OH, Boerwinkle E. A multilocus approach to the antihypertensive pharmacogenetics of hydrochlorothiazide. Pharmacogenet Genomics 2005; 15: 287–293.

33 Liljedahl U, Kahan T, Malmqvist K, Melhus H, Syvanen AC, Lind L, Kurland L. Single nucleotide polymorphisms predict the change in left ventricular mass in response to antihypertensive treatment. J Hypertens 2005; 22: 2273–2275.

34 Mellen PB, Herrington DM. Pharmacogenomics of blood pressure response to antihypertensive treatment. J Hypertens 2005; 23: 1311–1325.

35 King D, Etzel JP, Chopra S, Smith J, Cadman PE, Rao F et al. Human response to alpha 2-adrenergic agonist stimulation studied in an isolated vascular bed in vivo: biphasic influence of dose, age, gender and receptor genotype. Clin Pharmacol Ther 2005; 77: 388–403.

36 Terra SG, Pauly DF, Lee CR, Patterson JH, Adams KF, Schofield RS et al.Beta-adrenergic receptor polymorphisms and responses during titration of metoprolol controlled release/extended release in heart failure. Clin Pharmacol Ther 2005; 77: 127–137.

37 Taylor MR, Bristow MR. The emerging pharmacogenomics of the betaadrenergic receptors. Congest Heart Fail 2004; 10: 281–288.

38 Tantisira KG, Small Km, Litonjua AA, Weiss ST, Liggett SB. Molecular properties and pharmacogenetics of a polymorphism of adenylyl cyclase type 9 in asthma: interaction between beta-agonist and corticosteroid pathways. Hum Mol Genet 2005; 14: 1671–1677.

39 Kukreti R, Bhatnagar P, B-Rao C, Gupta S, Madan B, Das C et al. Beta (2)-adrenergic receptor polymorphisms and response to salbutamol among Indian asthmatics. Pharmacogenomics 2005; 6: 399–410.

40 Serrette A, Artioli P, Quartesan R. Pharmacogenetics in the treatment of depression: pharmacodynamic studies. Pharmacogenet Genomics 2005;15: 61–67.

41 Sink KM, Holden KF, Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia. JAMA 2005; 293: 596–608.

42 Rybakowsky JK, Suwalska A, Czerski PM, Dmitrzak-Weglarz M, Leszczynska-Rodziewicz A, Hauser J. Prophylactic effect of lithium in bipolar affective illness may be related to serotonin transporter genotype. Pharmacol Rep 2005; 57: 124–127.

43 Reynolds GP, Yao Z, Zhang X, Sun J, Zhang Z. Pharmacogenetics of treatment in first-episode schizophrenia: D3 and 5-HT2C receptor polymorphisms separately associate with positive and negative symptom response. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: 143–151.

44 Wilffert B, Zaal R, Brouwers JR. Pharmacogenetics as a tool in the therapy of schizophrenia. Pharm World Sci 2005; 27: 20–30.

45 Ferraro TN, Buono RJ. The relationship between pharmacology of antiepileptic drugs and human gene variation: an overview. Epilepsy Behav 2005; 7: 18–36.

46 Tate SK, Depondt C, Sisodiya SM, Cavalleri GL, Schorge S, Soranzo N et al. Genetic predictors of the maximum doses patients receive during clinical use of the anti-epileptic drugs carbamazepine and phenytoin. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 5507–5512.

47 Soranzo N, Goldstein DB, Sisodiya SM. The role of common variation in drug transporter genes in refractory epilepsy. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 1305–1312.

48 Linazasoro G. New ideas on the origin of l-Dopa-induced dyskinesias: age, genes and neural plasticity. Trends Pharmacol Sci 2005; 26:391–397.

49 Stamer UM, Bayerer B, Stuber F. Genetics and variability in opioid response. Eur J Pain 2005; 9: 101–104.

50 Kreek MJ, Bart G, Lilly C, LaForge KS, Nielsen DA. Pharmacogenetics and human molecular genetics of opiate and cocaine addictions and their treatments. Pharmacol Rev 2005; 57: 1–26.

51 Gourlay GK. Advances in opioid pharmacology. Support Care Cancer 2005; 13: 153–159.

52 Mogil JS, Ritchie J, Smith SB, Strasburg K, Kaplan L, Wallace MR et al.Melanocortin-1 receptor gene variants affect pain and (micro)-opioid analgesin in mice and humans. J Med Genet 2005; 42: 583–587.

53 Krishnaswamy S, Hao Q, Al-Rohaimi A, Hesse LM, von Moltke LL, Greenblatt DJ et al. UDP Glucuronosyltransferase (UGT) 1A6 pharmacogenetics:identification of polymorphisms in the 50-regulatory and exon 1 regions, and association with human liver UGT1A6 gene expression and glucuronidation. Pharmacol Exp Ther 2005; 313:

1331–1339.

54 Krishnaswamy S, Hao Q, Al-Rohaimi A, Hesse LM, von Moltke LL, Greenblatt DJ et al. UDP glucuronosyltransferase (UGT) 1A6 pharmacogenetics:

functional impact of the three most common nonsynonymous UGT1A6 polymorphisms (S7A, T181A, and R184S). Pharmacol Exp Ther 2005; 313: 1340–1346.

55 Dahl JP, Doyle GA, Oslin DW, Buono RJ, Ferraro TN, Lohoff FW et al.Lack of association between single nucleotide polymorphisms in the corticotrophin releasing hormone receptor 1 (CRHR 1) gene and alcohol dependence. J Psychiatr Res 2005; 39: 475–479.

56 Daar AS, Singer PA. Pharmacogenetics and geographical ancestry:implications for drug development and global health. Nat Rev Genet 2005; 6: 241–246.

57 Rahemtulla T, Bhopal R. Pharmacogenetics and ethnically targeted therapies. BMJ 2005; 330: 1036–1037.

58 Chowbay B, Zhou S, Lee EJ. An interethnic comparison of polymorphisms of the genes encoding drug-metabolizing enzymes and drug transporters: experience in Singapore. Drug Metab Rev 2005; 37:327–378.

59 Mori M, Yamada R, Kobayashi K, Kawaida R, Yamamoto K. Ethnic differences in allele frequency of autoimmune disease-associated SNPs.J Hum Genet 2005; 50: 264–266.

60 Mitchell AA, Chakravarti A, Cutler DJ. On the probability that a novel variant is a disease-causing mutation. Genome Res 2005; 15: 960–966.

61 Kaplan JB, Bennett T. Use of race and ethnicity in biomedical publication. JAMA 2003; 289: 2709–2716.

62 Freudenberg-Hua Y, Freudenberg J, Winantea J, Kluck N, Cichon S, Bruss M et al. Systematic investigation of genetic variability in 111human genes – implication for studying variable drug response.Pharmacogenomics J 2005; 5: 183–192.

63 Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL et al.Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med 2005; 352: 2285–2293.

64 Hall AM, Wilkins MR. Warfarin: a case history in pharmacogenetics.Heart 2005; 9: 563–564.

65 Yu CM, Chan TYK, Critchley JAJH, Woo KS. Factors determining the maintenance dose of warfarin in Chinese patients. Q J Med 1996; 89:127–135.

66 Yu CM, Chan TY, Tsoi WC, Sanderson JE. Heparin therapy in the Chinese – lower doses are required. Q J Med 1997; 90: 535–543.

67 Taylor AL, Zieshe S, Yancy C, Carson P, D’Agostino R, Ferdinand K et al.Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004; 351: 2049–2057.

68 Lindpaintner K. Pharmacogenetics and pharmacogenomics. Methods Mol Med 2005; 108: 235–260.

69 Need AC, Motulsky AG, Goldstein GB. Priorities and standards in pharamacogenetic research. Nat Genet 2005; 37: 671–681.

70 Rogausch A, Brockmoller J, Himmel W. Pharmacogenetics in future medical care – implications for patients and physicians. Gresundheitswesen 2005; 67: 257–263.

71 Efferth T, Volm N. Pharmacogenetics for individualized cancer chemotherapy. Pharmacol Ther 2005; 107: 155–176.

72 Smits KM, Schouten JS, Smits LJ, Stelma FF, Nelemans P, Prins MH. A review on the design and reporting of studies on drug–gene interaction.J Clin Epidemiol 2005; 58: 651–654.