Генетика синдрома Алажилля.

Genetics of Alagille syndrome

Nancy B. Spinner

Progress in Pediatric Cardiology 2005; 20(2):169-176

E-mail address: spinner@mail.med.upenn.edu

Референт: Петрушина Т.А.

Опубликовано 13 ноября 2005 года

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_56.html

__________________________________________________________________________________________________________________________

1. Введение

Синдром Алажилля – это доминантное, мультисистемное заболевание, которое вовлекает печень, сердце, скелет, глазное яблоко и лицо. Совокупность данных была впервые описана Алажиллем с соавторами в 1969 году, и его группа продолжила эти наблюдения в публикации 1975 года (1,2). В это время в 1973 году  Watson and Miller независимо распознали и описали картину нарушений у пациентов кардиологической клиники (3). На всем протяжении 70-х, 80-х и 90-х годов большое количество исследователей продолжало описывать клинические находки и критерии данного заболевания (4-11). Вторичные клинические проявления также распознаны у этих пациентов, но представлены с меньшей частотой. Они включают: почечные, панкреатические и цереброваскулярные аномалии (12-18).

В 1997 году произошел прорыв в генном определении болезни, мутация Jagged 1, которая сохранялась в потомстве, является причиной синдрома Аладжиля (19-20). Определение генетического поражения позволило “открыть много дверей” (для подтверждения клинического диагноза, пренатальной диагностики и тестов на носительство, для экспериментальных моделей, с целью понимания возможностей уменьшения аномалий, к которым приводит мутация Jagged 1, ассоциированная с клиническими проявлениями пр синдроме Аладжиля). Jagged 1 – один из пяти лигандов в четырех Notch-рецепторах человека. Notch signaling pathway участвуют в регуляции онтогенеза, определяя течение нормального и патологического морфогенеза (21). Определение нарушения Jagged 1 при синдроме Алажилля и развитие способов определения мутаций способно осуществить прогресс в лечении полного спектра клинических нарушений ассоциированных с синдромом Алажилля.

2. Диагноз и вариабельная экспрессивность

Синдром Алажилля получил свое определение благодаря совокупности аномалий, включающих печеночные расстройства с холестазом в комбинации с сердечными, скелетными, глазными аномалиями и характерным лицом (17). Диагностические критерии определяются наличием малого количества внутрипеченочных желчных протоков при биопсии, в ассоциации со следующими тремя или пятью важнейшими клиническими признаками: хроническим холестазом, сердечными расстройствами (периферический стеноз легочной артерии), скелетными аномалиями (типичными позвонками в виде бабочки), глазными аномалиями (чаще всего задний эмбриотоксон) и характерными лицевыми особенностями (17,18). Большая часть сердечных и печеночных проявлений представлена уже в неонатальном периоде. Эти проблемы совместно с внутричерепными кровоизлияниями считаются важнейшими критериями заболеваемости и смертности, ассоциированными с синдромом Алажилля (18). Другие проявления также важны для диагноза, но они не типичны и не являются клиническими символами. С тех пор, как стали известны ранние сообщения о высокой вариабельности фенотипа ,внутри и между семьями, было сообщено о наличии от субклинических до жизнеугрожающих форм (1-3,22-25). Смертность при этом заболевании описывается в процентном соотношении между 13 и 13 % пациентов (18,26-30). В нашей группе описываются полученные данные о 92 пациентах, 16 из которых умерли. Причиной смерти у этих пациентов были: печеночные расстройства (4 пациента), внутричерепные кровоизлияния (нетравматические – 2, травматические – 2), множественные сердечные повреждения (3 пациента), чешуйчато-клеточная карцинома (1 пациент), инфекции (1 пациент), неизвестные причины (2 пациента) [18]. Данные смертности из серии публикаций можно не относить к носителям Jagged I-мутации вообще, но лучше к субпопуляции пациентов с классическими клиническими критериями. При синдроме Алажилля у новорожденных с печеночными расстройствами невозможно предсказать возможность прогрессирования в терминальную печеночную недостаточность.

3. Мутация Jagged 1 – причина синдрома Алажилля.

Синдром Алажилля аутосомно-доминантное заболевание с высокой вариабельной экспрессивностью Jagg I гена, который является причиной синдрома Алажлиля. Позиционное клонирование создается подход для изучения большого числа пациентов с синдромом Алажилля с цитогенетически видимой делецией или транслокацией короткого плеча 20 хромосомы в локусе 20p12 (19,20). Продукт гена Jagged 1 - протеин на клеточной поверхности с функцией лиганда Notch трансмембранных рецепторов ( человеческие Notch 1,2,3,4) и этот рецептор-лиганд является частью эволюционно сохранившейся Notch signaling pathway. Функцией Notch signaling в множестве разнообразных типов клеток на всем протяжении развития является регуляция клеточной гибели. Около 300 пробандов с синдромом Аладжиля было изучено молекулярно и сообщение о Jagged 1 мутации было получено у 70% пациентов (32). Однако, изучение данных в нашей лаборатории раскрыло, что около 90% пациентов с установленным по клинике диагнозом синдрома Алажилля демонстрировали наличие Jagged1 мутации. У представленных пациентов были описаны: полная делеция гена, мутация коротких белков, сплайсинг и мутация не смыслового кодона. Мутации распределялись в полную ширину кодирующего региона. От 50 до70% мутаций были мутациями de novo (33).

4. Клинические проявления.

4.1. Печень.

Печеночные проявления при синдроме Алажилля варьируют от умеренного до выраженного холестаза и у большинства пациентов симптомы печеночных расстройств присутствуют уже на первом году жизни (17,18,35). В симптоматике пациентов типична желтуха из-за повышения конъюгированного билирубина, которая возникает еще в неонатальном периоде и у большинства таких детей она долго персистирует и может разрешится только в позднем детстве. Зуд характерен для многих хронических заболеваний печени. Зуд редко присутствует от 3-х до 5-ти месяцев жизни, но он характерен для детей от 3-х лет жизни и может одинаково присутствовать у тех, кто не имеет желтухи. Зуд и желтуха так сильно выражены, что ранняя трансплантация печени иногда рекомендуется одинаково, как тем, у кого синтетическая функция печени страдает, так и тем, у кого она нормальна. К сожалению, это не дает возможности для адекватного прогноза числа пациентов, у которых поражение в итоге перейдет в цирроз или в синтетическую недостаточность печени. Лабораторные данные, как правило, заключают в себе повышение желчных кислот в сыворотке, конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы, холестерина, гаммаглютамилтранспептидазы, которые указывают на нарушение выделения желчи. Менее часто повышены сывороточные аминотрансферазы и присутствует триглицеридемия. Гиперхолестеринемия и триглицеридемия характерны при выраженном холестазе. При гиперхолестеринемии более 500 мг/дл у пациентов отмечаются ксантомы. Их типичная локализация на разгибательной поверхности пальцев, на ладонных складках, на задней поверхности шеи, на ушных раковинах, в подколенных ямках, на ягодицах, вокруг паховых складок. Ксантомы могут быстро увеличиваться в числе, даже на первом году жизни, насчитываясь сотнями и могут исчезать при разрешении холестаза.

Трансплантация печени в итоге неизбежна у 21-50% пациентов, кто имеет печеночные симптомы с детства (18,27). Показания для трансплантации включают в себя синтетическую дисфункцию печени, трудно поддающуюся терапии портальную гипертензию, скелетные нарушения, выраженный зуд, ксантоматоз, нарушения в развитии. Современные данные по частоте выживаемости посттрансплантационных больных следующие: 15 из 19 (18), 11 из 12 (35) и 8 из 8 (27). Эти результаты показывают, что пациенты с синдромом Алажилля являются хорошими кандидатами на пересадку печени. Тем не менее выживаемость может быть лимитирована у пациентов, имеющих указание на сердечные и почечные осложнения синдрома Алажилля. Высокая вариабельная экспрессивность этого заболевания делает необходимым внимательный подход для выбора и оценки родителей, как доноров печени. Gurkan с соавторами описал 2 случая, когда биологические родители подверглись донорской операции и интраоперационно у них было выявлено малое количество желчных протоков (36). Таким образом если Jagged1 мутация выявляется у ребенка, то и родители должны быть скринированы на наличие подобной мутации.

4.2. Сердце.

Сердечные аномалии описываются в высоком проценте случаев (85-95%) у пациентов с синдромом Алажилля. Алажилль с соавторами сообщали о выраженном систолическом шуме у 13 из 15 пациентов (2). В дальнейшем при изучении этой группы у 68 из 80 (85%) описывался сердечный шум (17). У 56 (70%) пациентов обнаружен бессимптомный изолированный и не прогрессирующий периферический или центральный стеноз легочной артерии. У 10 пациентов (12,5 %) легочная артерия была полностью гипоплазированна и 7 пациентов имели тетраду Фалло. Watson and Miller (3) идентифицировали 5 семей с 16 детьми, которые имели сердечные и печеночные проблемы. У 14 детей отмечались сердечно-сосудистые аномалии, включающие в себя стеноз легочной артерии (12 детей), общий артериальный ствол (1 ребенок), и у одного ребенка диагноз не уточнен (сердечный шум). В этом сообщении у 11 детей имелись печеночные проблемы, которые идентифицировались ранее, как признаки прогрессирующей сердечной недостаточности.

Ранее описываемые пациенты с преобладающими сердечными расстройствами были изучены более детально. Различные сердечные аномалии на сегодняшний день идентифицированы при синдроме Алажилля: наиболее обычна патология легочной артерии (75 % пациентов) [18,37,38], тетрада Фалло документирована в 8-12% случаев (37). В дополнение к аномалиям легочной артерии и тетраде Фалло, множество других аномалий было подтверждены: дефект межжелудочковой перегородки-ДМЖП (отдельно или в комбинации со стенозом легочной артерии), септальный дефект предсердия-ДМПП (отдельно или в комбинации с аномалиями легочной артерии), коарктация аорты, аномальное отхождение левой коронарной артерии, правая дуга аорты.

В анализе полученных данных в выборке из 200 пациентов с синдромом Аладжиля в нашей группе из детской больницы в Филадельфии сердечные аномалии наблюдались у 193 (93%) пациентов (18,37). У 45 пациентов диагностировались множественные аномалии сердца. Наиболее общей аномалией был стеноз ветви легочной артерии у 76% из этой выборки. Изолированный периферический стеноз идентифицирован у 70 пациентов (35%). У 110 пациентов (55%) отмечалось правостороннее поражение: тетрада Фалло, стеноз клапана легочной артерии и стеноз ветви легочной артерии. У 13 (7%) – левостороннии аномалии: стеноз аортального клапана, bileaflet aortic valve без стеноза, надклапанный стеноз аорты и коарктацию аорты). У 27 (14%) имелись другие аномалии (ДМЖП, ДМПП, открытый артериальный проток, атриовентрикулярный дефект, аномальное отхождение левой коронарной артерии и стеноз легочных вен). У 50 больных из этой выборки (25%) не обнаружено врожденных пороков сердца и сосудов. Кроме этого, из этой выборки у 37 пациентов (19%) отмечался сердечный шум периферического стеноза легочной артерии без документированного дефекта, а у 13 больных (7%) этого шума не выслушивалось.

Суммарно 14 из 200 описываемых МсElhinny et al (37) пациентов умерли от сердечно-сосудистых причин. Сердечные находки в этом сообщении: тетрада Фалло (10 пациентов), резкий стеноз ветви легочной артерии (2), артериальный ствол (1), Sinus Valsava аневризма (1). Исход пациентов с тетрадой Фалло - 10 из 23 умерли - это показатель хуже, чем ожидаемый в общей популяции с изолированной тетрадой Фалло. Пациенты с дефектами сердца имеют приблизительно 40% выживаемости до 6-ти лет жизни по сравнению с 95% выживающих пациентов с синдромом Алажилля, но не имеющих врожденных пороков сердца (8).

4.3. Глазное яблоко

Различные группы глазных аномалий, затрагивающие роговицу, радужную оболочку, сетчатку и диск зрительного нерва, были описаны при синдроме Алажилля. Задний эмбриотоксон – один из оригинальных диагностических критериев при синдроме Алажилля – это выступающее, центрально расположенное, кольцо Швальбе (Schwalbe’s ring) в точке, где роговичный эндотелий соединяется с трабекулярной сеткой. Задний эмбриотоксон, который не мешает зрению, наблюдается у 56-95% пациентов с синдромом Алажилля (7,10,17,18,39). Он также встречается у 8-15 % людей в общей популяции (39). Сообщения о других глазных аномалиях включают в себя: Axenfeld anomaly (часть радужной оболочки обнаруживается у 13 % больных с синдромом Алажилля); Rieger anomaly (первичный мезодермальный дисгенез); друзы диска зрительного нерва – optic disc druzen ( по крайней мере у 95% пациентов с синдромом Алажилля отмечается этот признак ), микрокорнеа, кератоконус, врожденная макулярная дистрофия, мелкая передняя камера, экзотропия, эктопия зрачка, кератопатия, катаракты, косоглазие, гипоплазия радужки, хориоидальные складки и аномалии зрительного диска (10,39). Более редкие окулярные признаки в виде пигментных ретинопатий, обнаруживаются у многих пациентов с холестазом и не являются специфическими для этого синдрома.

4.4. Позвоночник

Аномалии позвоночника также описывались в начальных сообщениях, как один из главных диагностических критериев (2). В основном характерным признаком для данного заболевания является сагиттальное незаращение тела позвонка или позвонки в форме бабочки, встречающиеся у 33-87 % пациентов с синдромом Аладжиля (2,8,18,26,27,30).

Это относительно необычная аномалия для нормальных индивидуумов, но она встречается при других мультисистемных аномалиях, таких как вело-кардио-фациальный синдром, VATER-ассоциация, синдромы Крузона и Jarcho-Levin syndrome, а также при спондило-костальном дизостозе. Пораженные тела позвонков расщеплены сагитально, сращенные половинки позвонка недоразвиты, отсутствует смыкание передних дуг позвонков. Пораженный позвонок имеет парные изолированные треугольные полупозвонки с верхушкой, похожие на крылья бабочки. Позвонки в виде бабочки, как правило, бессимптомны. Также при синдроме Аладжиля были описаны и другие аномалии скелета: уменьшенное межпозвонковое расстояние, короткие фаланги, низкий рост и сращение соседних позвонков (8). В дополнение, при синдроме Аладжиля, обычно выражены метаболические костные нарушения с остеопорозом и патологическими переломами. Многие факторы могут способствовать остеопорозу и патологическим переломам в том числе хроническая недостаточность витамина Д, дефицит витамина К, хронические печеночные и почечные нарушения, дефицит магния (40), недостаточность функции поджелудочной железы. Неизвестно ни одной кортикальной или трабекулярной структуры кости, не затронутой при синдроме Аладжиля. Степень перелома при синдроме Аладжиля более значительна, чем при печеночных расстройствах другой этиологии, начавшихся в раннем детстве. Недавно выяснено, что мутация гена delta-likes, другого сигнального пути Notch-лиганда, является основной причиной аутосомно-рецессивного спондило-костального дизостоза (41).

4.5 Лицо

Характеристики лицевых особенностей в оригинальных сообщениях о синдроме недостаточны, они представляют собой главные диагностические критерии, описание которых требует дальнейших уточнений (2,42). Они включают в себя выступающий лоб, глубоко посаженные глаза с умеренным гипертелоризмом, заостренный подбородок, седловидный или прямой нос с луковицеобразным или круглым кончиком, плоский внешний вид лица в профиль, выступающие ушные раковины. Комбинация этих особенностей создает внешний вид треугольного лица. Характерный внешний вид может быть представлен и в раннем детстве, но основные особенности легче распознаются с возрастом. Лицевые характеристики остаются и достигают полного развития с возрастом, но при этом наблюдается меньшее сходство с треугольным лицом в детстве.

4.6. Манифестации ЦНС и внутричерепные кровоизлияния

В ранних сообщениях (2) задержка умственного развития является общей находкой, но нередко проходящей, преимущественно при должном оптимальном питании и витаминной поддержке. Внутричерепные кровоизлияния оказывают важную роль для развития неврологических расстройств и являются одной из основных причин заболеваемости и смертности. Эти осложнения встречаются у 10-25% пациентов с синдромом Алажилля, и в 30-50% из этих случаев оказываются фатальными (18,27,43). Большинство случаев кровотечений возникает спонтанно с неявными факторами риска, у некоторых пациентов есть указание на минимальную травму головы или коагулопатию. Были описаны эпидуральные, субдуральные, субарахноидальные и интрапаренхиматозные кровоизлияния. В ретроспективном обозрении 268 пациентов с синдромом Аладжиля внекардиальные сосудистые аномалии обнаружены у 25 человек (9%) [43] . Они включали: аневризму базилярных артерий (2 пациента), аневризму средней мозговой артерии (1 пациент), аномалии внутренней сонной артерии (7 пациентов), Moyamoya syndrome (1 пациент), аневризму аорты (3 пациента), коарктацию аорты (2 пациента) [42]. Другие описанные пациенты также имели Moyamoya syndrome (14,15). Высокая распространенность и серьезность внутричерепных кровоизлияний и инсульта при синдроме Алажилля не наблюдается при других печеночных заболеваниях известных в педиатрии, и вероятно, эти симтомы будут признаны специфичными для синдрома Алажилля. Тщательная коррекция коагулопатий и постельный режим после черепно-мозговой травмы позволяет уменьшить заболеваемость и смертность в некоторых случаях, но прогноз и предупреждение внутримозговых кровотечений в настоящее время невозможен. Интересно, что другие расстройства вызванные мутациями гена в механизме Notch signaling pathway могут рассматриваться как причина инсульта. CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) у взрослых - доминантно наследуемое заболевание характеризующееся инсультом и деменцией. При этом заболевании наблюдается дефект в одном из в Notch рецепторов (human Notch3) [44].

4.7 Дополнительные проявления

Почечные нарушения рассматриваются как один из главных критериев диагностики синдрома Алажилля. Почечные аномалии встречаются у 40-50% пациентов с этим синдромом (12,13,18,26,27). Наблюдается широкая вариация структурных, функциональных и приобретенных расстройств. Они включают в себя: солитарные почки (solitary kidney), единственную почку, эктопию почек, расщепленную почечную лоханку и удвоение мочеточников, гипоплазию почек, одно- или двусторонний мультикистоз, дисплазию почек. Эти аномалии могут сочетаться или не сочетаться с почечной недостаточностью (12,13,45,46). Стеноз почечной артерии – это причина системной артериальной гипертонии (10,24). Также могут встречаться: младенческий почечный тубулярный ацидоз, неонатальная почечная недостаточность, летальный ювенильный нефронофтиз (гломерулярный липидоз), тубулярная интерстициальная нефропатия и взрослая почечная недостаточность.

Другие аномалии ассоциированные с синдромом Алажилля включают в себя: трахеальный и бронхиальный стеноз, атрезию тощей кишки, стеноз и атрезию подвздошной кишки, незавершенный поворот кишечника и микроколон. Описаны также: средний отит, хронические синуситы, недоразвитие пазух, микроцефалия. Могут встречаться у пациентов с синдромом Алажилля и множественные сосудистые аномалии, представленные стенозами. Гипотиреоз и инсулин-зависимый диабет также описаны у ряда пациентов.

Задержка физического развития – наиболее обычная особенность пациентов с синдромом Алажилля. Этот симптом - следствие нарушений питания.

Предположительно панкреатическая недостаточность может играть роль в наличии стеатореи и, возможно, в развитии переломов костей (16).

4.8 Фенотипические последствия мутации Jagged I

В порядке изучения группы носителей мутации Jagged I независимо от их клинических фенотипов, авторы настоящей статьи анализировали клинические находки в группе из 53 Jagged I-положительных родственников 33-х пробандов с синдромом Алажилля. Пробанды специально исключены из анализа, так как они имели установленную совокупность классических клинических критериев синдрома Алажилля. Изучение обследованных 11 из 53 родственников (21 %), имеющих клинические находки, указывает на диагноз синдрома Алажилля. Другие 17 (32%) имели «мягкие» проявления, раскрывающиеся только после специальных исследований ( отмечалось повышение печеночных ферментов или наличие заднего эмбриотоксона). В итоге, у 53% родственников встречались критерии синдрома Алажилля, в то время как 47 % не имеют таковых, и двое из них не имели проявлений вообще. Эти данные показывают контраст между соотношением клинических проявлений и реальных носителей мутаций Jagged I.

References

[1] Alagille D, Habib EC, Thomassin N. L'atresie des voies biliaires extrahepatiques permeables chez I'enfant. J Par Pediatr 1969:301.

[2] Alagille D, Odievre M, Gautier M, Dommergues JP. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malforma­tions, retarded physical, mental,

and sexual development, and cardiac murmur. J Pediatr 1975;86(1):63-71.

[3] Watson GH, Miller V. Arteriohepatic dysplasia: familial pulmonary arterial stenosis with neonatal liver disease. Arch Dis Child 1973; 48(6):459-66.

[4] Riely CA, Cotlier E, Jensen PS, Klatskin G. Arteriohepatic dysplasia: a benign syndrome of intrahepatic cholestasis with multiple organ

involvement. Ann Intern Med 1979;91:520-7.

[5] Greenwood RD, Rosenthal A, Crocker AC, Nadas AS. Syndrome of intrahepatic biliary dysgenesis and cardiovascular malformations.

Pediatric 1976;58:243-7.

[6] Henriksen NT, Langmark F, Sorland SJ, et al. Hereditary cholestasis combined with peripheral pulmonary stenosis and other anomalies.

Acta Paediatr Scand 1977;66:7-15.

[7] Puklin JE, Riely CA, Simon RM, Cotlier E. Anterior segment and retinal pigmentary abnormalities in arteriohepatic dysplasia. Ophthal­mology 198);88:337-47.

[8] Rosenfield NS, Kelley MJ, Jensen PS, et al. Arteriohepatic dysplasia: radiologic features of a new syndrome. Am J Roentgenol 1980:135:

1217-23.

[9] Mueller RF, Pagon RA, Pepin MG, et al, Arteriohepatic dysplasia: phenotypic features and family studies. Clin Genet 1984;25:323-31.

[10] Wells K-K, Pulido JS, Judisch GF, et al. Ophthalmic features of Alagille syndrome (arteriohepatic dysplasia). J Pediatr Ophthalmol

Strabismus 1993;30:130-5.

[11] Silberbach M, Lashley D, Reller MD, et al. Arteriohepatic dysplasia and cardiovascular malformations. Am Heart J 1994:127:695-9.

[12] Tolia V, Dubois RS, Watts FB, Pen-in E. Renal abnormalities in paucity ofinterlobularbile ducts. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1987;6: 971-6.

[13] Berard E, Sarles J, Triolo V, et al. Renovascular hypertension and vascular anomalies in Alagille syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(2):

121-4.

[14] Rachmel A, Zeharia A, Neuman-Levin M, Weitz R, Shamir R, Dinari G. Alagille syndrome associated with Moyamoya disease. Am J Med

Genet 1989;33(1):89-91.

[15] Woolfenden AR, Albers GW, Steinberg GK, Hahn JS, Johnston DC, Farrell K. Moyamoya syndrome in children with Alagille

syndrome: additional evidence of a vasculopathy. Pediatric 1999;103(2):505-8.

[16] Chong SK, Lindridge J, Moniz C, Mowat AP. Exocrine pancreatic insufficiency in syndromic paucity of interlobular bile ducts. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 1989;9(4):445-9.

[17] Alagille D, Estrada A, Hadchouel M, Gautier M, Odievre M,Dommergues JP. Syndromic paucity of interlobular bile ducts

(Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia): review of 80 cases.J Pediatr 1987;110(2):195-200.

[18] Emerick KM, ^and EB, Goldmuiitz E, Kraniz ID, Spinner NB, Piccoli DA. Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and

relation to prognosis. Hepatology 1999;29(3):822-9.

[19] Li L, Krantz ID, Deng Y, et al. Alagille syndrome is caused by mutations in human Jagged1, which encodes a ligand for Notch I. Nat

Genet 1997;16(3):243-51.

[20] Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, et al. Mutations in the human Jagged1 gene are responsible for Alagille syndrome. Nat Genet

1997;16(3):235-42.

[21] Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ. Notch signaling: cell fate control and signal integration in development. Science 1999;

284:770-6.

[22] LaBrecque DR, Mitros FA, Nathan RJ, Romanchuk KG, Judisch GF,El-Khoury GH. Four generations of arteriohepatic dysplasia. Hepatol­ogy 1982; 2:467-74.

[23] Shulman SA, Hyams JS, Gunta R, Greenstein RM, Cassidy SB.Arteriohepatic dysplasia • (Alagille syndrome): extreme variability

among affected family members. Am S Med Genet 1984,19:325-32.

[24] Dhome-Pollet S, Deleuze JF, Hadchouel M, Bonaiti-Pellie C.Segregation analysis of Alagille ' syndrome. J Med Genet 1994;

31:453-7.

[25] Spinner NB, Rand EB, Forti.ia P, et al. Cytologically balanced t(2;20) in a two-generation family with Alagille syndrome: cytogenetic and

molecular studies. Am J Hum Genet 1994;55:238-43.

[26] Quiros-Tejeira RE, Ament ME, Heyman MB, et al. Variable morbidity in Alagille syndrome: a review of 43 cases. J Pediatr Gastroenterol

Nutr 1999;29(4):431-7.

[27] Hoffenberg EJ, Narkewicz MR, Sondheimer JM, Smith DJ, Silverman A, Sokol RJ. Outcome of syndromic paucity of interlobular bile ducts

(Alagille syndrome) with onset of cholestasis in infancy. J Pediatr 1995;127(2):220-4.

[28] Lykavieris P, Hadchouel M, Chardot C, Bernard 0. Outcome of liver disease in children with Alagille syndrome: a study of 163 patients.

Gut 2001;49:431-5.

[29] Crosnier C, Lykavieris P, Meunier-Rotival M, Hadchouel M. Alagille syndrome: the widening spectrum of arteriohepatic dysplasia. Clin

Liver Dis 2000:4:765-78.

[30] Deprettere A, Portmann B, Mowat AP. Syndromic paucity of the intrahepatic bile ducts: diagnostic difficulty; severe morbidity

throughout early childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1987:6:865-71.

[31] Miyamoto A, Weinmaster G. The Notch signaling pathway. In:Epstein CF, Erickson RP, Wynshaw-Boris A, editors. Inborn errors

of development: the molecular basis of clinical disorders of morpho-genesis. Oxford: Oxford University Press; 2004. p. 447-60.

[32] Spinner NB, Colliton RP, Crosnier C, Kratnz ID, Hadchouel M,Meunier-Rotival M. Jaggd1 mutations in Alagille syndrome. Hum

Mutat2001;17:18-33.

[33] Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, et al. Analysis of mutations of the Jagged1 gene in patients with Alagille syndrome: evidence for

most cases being sporadic. Gastroenterology 1999:116:1141-8.

[34] Morrissette JD, Colliton RP, Spinner NB. Defective intracellular transport and processing of JAGI missense mutations in Alagille

syndrome. Hum Mol Genet 2001:10:405-13.

[35] Cardona J, Houssin D, Gauthier F, et al. Liver transplantation in children with Alagille syndrome — a study of twelve cases.

Transplantation 1995;60(4):339-42.

[36] Gurkan A, Emre S, Fishbein TM, et al. Unsuspected bile duct paucity in donors for living-related liver transplantation: two case reports.

Transplantation 1999;67(3):416-8.

[37] McElhinny DB, Krantz ID, Bason L, et al. Analysis of cardiovascular phenotype and genoytpe-phenotype correlation in individuals with a

JAGI mutation and/or Alagille syndrome. Circulation 2002; 106:2567-74.

[38] Silberbach M, Lashley D, Reller MD, Kinn Jr WF, Terry A,Sunderland CO. Arteriohepatic dysplasia and cardiovascular malfor­mations. Am Heart J 1994;127:695-9.

[39] Hingorani M, Nischal KK, Davies A, et al. Ocular abnormalities in Alagille syndrome. Ophthalmology 1999;106:330-7.

[40] Heubi JE, Higgins JV, Argao EA, Sierra RI, Specker BL. The role of magnesium in the pathogenesis of bone disease in childhood

cholestatic liver disease: a preliminary report. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997:25:301-6.

[41] Bulman MP, Kusumi K, Frayling TM, et al. Mutations in the human delta homologue, DLL3, cause axial skeletal defects in spondylocostal

dysostosis. Nat Genet 2000; 24(4):438-41.

[42] Kamath BM, Loomes KM, Oakey RJ, et al. Facial features in Alagille syndrome: specific or cholestasis facies? Am J Med Genet

2002, 112:163-70.

[43] Kamath BM, Spinner NB, Emerick KM, et al. Vascular anomalies in Alagille syndrome: a significant cause of morbidity and mortality.

Circulation 2004, 109:1354-8.

[44] Joutel A, Corpechot C, Ducros A, et al. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and

dementia. Nature 1996, 383(6602):707-10.

[45] Russo PA, Ellis D, Hashida Y. Renal histopathology in Alagille's syndrome. Pediatr Pathol 1987;7(5-6):557-68.

[46] Martin SR, Garel L, Alvarez F. Alagille's syndrome associated with cystic renal disease. Arch Dis Child 1996; 74(3):232-5.

[47] Krantz ID, Smith R, Colliton RP, et al. Jaggedl mutations in patients ascertained with isolated congenital heart defects. Am J Med Genet

1999; 84(1):56-60.

[48] Eldadah ZA, Hamosh A, Biery NJ, et al. Familial tetralogy ofFallot caused by mutation in the Jagged'1 gene. Hum Mol Genet 2001;

10:163-9.

[49] Le Caignec C, Lefebre M, Schott JJ, et al. Familial deafness, congenital heart defects, and posterior embryotoxon caused by

cysteine substitution in the first epidermal-growth-factor-like domain of Jagged1. Am J Hum Genet 2002:71:180-6.

[50] Lu FM, Morrissette JD, Spinner NB. Conditional JAGI mutation shows the developing heart is more sensitive than developing liver to

JAGI dosage. Am J Hum Genet 2003;72(4):1065-70.

[51] Kamath BM, Bason L, Piccoli DA, Krantz ID, Spinner NB.Consequences of JAGI mutations. J Med Genet 2003; 40:891-5.

Дополнительно к списку литературы - Alagille Syndrome - Spinner et al., - GeneReviews 2005