Черепнолицевые синдромы

Craniofacial syndromes

Mohnich Suri

Seminars in Fetal and Neonatal Medicine (2005), 10(3):243-257

Референт: Гузеев Г.Г.

Опубликовано 10 сентября 2005 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_55.html

Новорожденные с необычными черепнолицевыми признаками представляют наиболее частую и трудную диагностическую проблему. Только ограниченное число синдромов может быть достоверно диагностировано в неонатальный период. Это большинство синдромов, при которых черепнолицевые диагностические признаки проявляются в неонатальный период или синдромы, в отношении которых существуют подтверждающие тесты (генетические, биохимические или рентгенологические). В большинстве ситуаций необходим существенный период для наблюдения за ростом и развитием ребенка и возникновением других клинических признаков. Важно также помнить, что характерные черепнолицевые признаки некоторых синдромов зависят от возраста и могут не проявляться при рождении. В данном обзоре представлены современные достижения в отношении черепнолицевых дисморфий, сопровождаемые кратким описанием некоторых наиболее частых синдромов, встречающихся в неонатальном периоде.

Достижения в диагностике.

Включают детальный анамнез и полное клиническое обследование. Это может привести к диагнозу, основанному на распознавании клинической картины синдрома. Более часто, однако, возникает краткий список возможных диагнозов, основанный на небольшом числе ключевых признаков, и требуются некоторые исследования для того, чтобы прийти к окончательному диагнозу.

Анамнез.

Анамнез может быть чрезвычайно важным в диагностике дисморфий новорожденных.

• Семейный анамнез. Предыдущие роды сходно пораженными детьми предполагают генетическую природу болезни. Здесь, однако, важно учитывать возможность приема матерью тератогенных препаратов (например, антиконвульсантов, таких, как натрия вальпроат) в череде беременностей или алкоголизм матери, что может приводить к фетальному алкогольному синдрому более чем у одного ребенка.

• Кровное родство родителей предполагает аутосомно-рецессивную природу болезни у ребенка.

• Способ зачатия. Современные исследования предполагают, что болезни импринтинга, такие как синдром Беквита-Видеманна, могут быть более часто у детей, зачатых с помощью репродуктивных технологий, таких как фертилизация in vitro или интроцитоплазматическая инъекция спермы [1].

• Прием матерью лекарств или алкоголя. Важно учитывать прием матерью тератогенных лекарственных препаратов, таких как натрия вальпроат, карбимазол, аналогов витамина А (ретиноевая кислота, третиноин), флюконазол, варфарин и метотрексат, а также алкоголя. Воздействие на плод этих агентов может приводить к черепно аномалиям у ребенка.

• Болезни матери. Вирусные инфекции в антенатальном периоде могут приводить к рождению ребенка с черпнолицевыми дисморфиями, а материнский сахарный диабет ассоциирован с синдромом гипоплазии бедра – необычного лица [2].

• Антенатальные находки при сканировании. Укорочение длинных костей на серии антенатальных исследований предполагает скелетную дисплазию у будущего ребенка. Идентификация врожденных аномалий антенатально может помочь в идентификации синдрома у новорожденного с дисморфиями.

• Инвазивные процедуры. Важно отметить, подвергалась ли мать биопсии ворсин хориона или амниоцентезу для анализа хромосом плода в антенатальном периоде. Нормальный антенатальный кариотип у дисморфичного новорожденного должен быть подтвержден постнатально в пробе крови, полученной у ребенка, т.к. точность хромосомного анализа в культивируемых ворсинах хориона и амниоцитах недостаточна по сравнению с постнатальным исследованием крови.

Исследование новорожденного.

Включает систематическое исследование с головы до пяток. Важные диагностические результаты могут быть получены не только в качестве черпнолицевых признаков, но также из других исследованных зон лежащих ниже.

Ростовые показатели.

Важно отметить не только вес при рождении, но также длину тела и окружность головы. Превышение ростовых показателей более диагностично, чем внутриутробная задержка роста. Сегментарное укорочение конечностей (ризомелическое, мезомелическое, акромелическое или их комбинация), длина конечностей и верхнего сегмента по отношению к нижнему сегменту важны при скелетных дисплазиях, особенно когда они подозревались антенатально.

Голова.

Наиболее частые краниальные аномалии, видимые в неонатальном периоде, включают необычную форму и размер головы, дефекты скальпа, аномалии родничков и выступающих швов. Макроцефалия в неонатальном периоде является диагностическим признаком гидроцефалии. Синдромы множественных краниосиностозов проявляются в неонатальном периоде необычной формой головы, такой как скафоцефалия с сагиттальным синостозом, брахицефалия, вызванная преждевременным заращением коронарных швов или плагиоцефалия, связанная с закрытием только коронарного или ламбдовидного шва. Выступание швов является заметным клиническим признаком слияния швов, хотя это бывает только в небольшом числе случаев, особенно при сагиттальных синостозах. Череп в форме кленового листа обнаруживается у больных с синдромом Апера, Пфейффера или танатоформной дисплазия. Дефекты скальпа обнаруживаются при синдроме Патау и синдроме Вольф-Хиршхорна.

Лицо.

Некоторые синдромы, которые могут быть идентифицированы в силу черепнолицевых дисморфий у доношенных детей, могут быть трудны для диагностики у недоношенных новорожденных, т.к. лицевые признаки могут не проявляться в этот период. Одним из примеров является синдром Беквита-Видеманна. Характерные лицевые признаки этого состояния (лицевой пламенеющий невус, макроглоссия и складки мочки уха) могут не проявляться у сильно недоношенных новорожденных, но могут обнаруживаться между 30 и 36 неделями после зачатия [3]. Признаки, которые могут быть пропущены, включают микрофтальмию, колобому радужки, катаракту, утолщение альвеолярного края, дополнительные уздечки ротовой полости, врожденные зубы и расщелины неба. Добавочные уздечки ротовой полости могут обнаруживаться при орофациодигитальных синдромах и синдроме Эллиса - ван Кревельда; врожденные зубы также могут быть обнаружены в последнем случае. Грубые черты лица в неонатальном периоде являются хорошим диагностическим признаком. Комбинация микрогнатии, U-образной расщелины мягкого неба и глоссоптоза, приводящая к респираторной обструкции, известна как секвенция Пьера Робина; множество синдромов могут проявляться таким же способом в неонатальном периоде [4].

Кисти и стопы.

Единичная поперечная сгибательная складка ладони является малой аномалией развития, которая проявляется с одной стороны у 4 % людей в нормальной популяции и с двух сторон – у 1% [5]. Глубокие ладонные и подошвенные складки являются хорошим признаком в диагностике мозаичного варианта трисомии-8. Другими чертами могут быть полидактилия, синдактилия, олигодактилия, эктродактилия, камптодактилия, арахнодактилия, отсутствие или гипоплазия ногтей и терминальные поперечные дефекты пальцев. Дефекты локтевой кости встречаются при синдроме де Ланге, в то время как дефекты лучевой кости проявляются при синдроме Робертса и анемии Фанкони.

Шея.

Основные признаки, на которые следует обратить внимание, это короткая крыловидная шея, кривошея, «жаберные» точки (синусы – шейные фистулы) и тимомегалия.

Грудная клетка.

При исследовании необходимо обращать внимание на форму грудной клетки и размер (узкая грудная клетка является проявлением скелетных дисплазий), передние подмышечные складки, соски и сердце. Многие черепнолицевые синдромы могут проявляться врожденными болезнями сердца в неонатальном периоде, но это не очень помогает в идентификации синдромов. Исключением из этого правила являются атриовентрикулярные септальные дефекты при синдроме Дауна, конотрункальная аномалия при синдроме делеции 22q11 и аномалия Эбштейна при моносомии 1p36.

Живот.

Дефекты передней брюшной стенки, особенно эмбриональная грыжа могут наблюдаться при синдроме Беквита-Видеманна. Гепатоспленомегалия у новорожденных с грубыми чертами лица предполагает метаболические нарушения, такие как I-клеточная болезнь или GM1-ганглиозидоз, или синдром Беквита-Видеманна. Увеличение живота может быть результатом увеличения почек или асцита.

Кожа.

Небольшое число черепнолицевых синдромов обнаруживают диагностические кожные аномалии в неонатальном периоде. Линейные эритематозные зоны гипоплазии кожи поверхности лица, шеи и верхней части туловища в сочетании с микрофтальмией и склерокорнеа могут встречаться при синдроме MIDAS [6]. Врожденная телеангиэктатическая мраморность кожи в сочетании с макроцефалией и гемангиомой фильтра - при синдроме макроцефалии-CMTC (cutis marmorata telangiectatica congenita) [7].

Наружные гениталии.

Двойственные гениталии или реверсия пола у дисморфичных новорожденных с нормальным мужским кариотипом заставляют заподозрить кампомелическую дисплазию или синдром Смита-Лемли-Опитца.

Позвоночник.

Выступающие каудальные придатки обнаруживают при синдроме Паллистера-Киллиана (Pallister-Killian syndrome), аномалии шейного отдела позвоночника - при синдроме Гольденхара.

Тонус и рефлексы.

Тяжелая гипотония без других признаков мышечной слабости обнаруживается при синдроме Дауна, Прадера-Вилли и Целлвегера. Гипертония у новорожденных встречается реже и может быть признаком синдрома Эдвардса и Миллера-Дикера.

Обследование родителей.

Должны быть обследованы по возможности оба родителя на предмет обнаружения черепнолицевых признаков и других находок, таких как аномалии пальцев, идентифицированных у их ребенка. Некоторые из этих находок могут представлять семейные варианты (например, синофриз, выступающий нос, монголоидный разрез глаз, низкосидящие или ротированные ушные раковины), но это возможно только тогда, когда один из родителей имеет такой же признак, как у ребенка, и в этом случае он имеет т.н. мягкий фенотип. Примеры включают синдромы делеции 22q11, Стиклера (Stickler syndrome) и эктродактилии - эктодермальной дисплазии – расщепления неба (EEC syndrome).

Диагностические группы.

После сбора анамнеза и физикального исследования врач может поставить диагноз методом визуальной диагностики или с использованием некоторых ключевых признаков, присущих новорожденным в более широких диагностических группах. Основные диагностические группы перечислены ниже. Это очень практичный подход, поскольку он позволяет врачу сузить диагнозы до необходимого числа. Некоторые состояния могут иметь проявление в более чем одной диагностической группе, что делает их менее правдоподобными и может приводить к ошибочному диагнозу.

• Визуальные диагнозы

  • Корнелии де Ланге-синдром

  • Крика кошки синдром (5p-)

  • CHARGE ассоциация

  • Дауна синдром

  • Патау синдром

  • Вольфа-Хиршхорна синдром

  • Окуло-аурикуло-вертебральный синдром

• Грубые черты лица

  • Беквита-Видеманна синдром

  • Фринса синдром

  • GM₁-ганглиозидоз

  • I-клеточная патология

  • Паллистера-Киллиана синдром

  • Симпсона-Голаби-Бемеля синдром

• Пьера Робина секвенция

• 22q11-делеции синдром

• Стиклера синдром

• Кампомелическая дисплазия

• Церебро-косто-мандибулярная дисплазия

• Диастрофическая дисплазия

• Бедренная дисплазия – необычные фациальные признаки синдром

• Фетальный алкогольный синдром

• Тричера Коллинза синдром

• Неонатальная макросомия

• Беквита-Видеманна синдром

• Макроцефалия-CMTC (M-CMTC)

• Перельмана синдром

• Симпсона-Голаби-Бемеля синдром ( Simpson-Golabi-Behmel syndrome )

• Сотоса синдром

• Расщелины лица, верхней губы и/или неба

• Патау синдром (расщепление губы и неба посередине)

• EEC-синдром (расщепленная губа и небо)

• Стиклера синдром (расщепленное небо)

• 22q11-микроделеции синдром (расщепленное небо)

• Орофациодигитальные синдромы (расщепление губы и неба посередине)

• Энн ван дер Вуд синдром (расщепление губы и неба)

• Краниосиностозов синдромы

• Апера синдром

• Крузона синдром

• Пфейффера синдром

• Антли-Бикслера синдром ( Antley-Bixler syndrome )

• Биара-Стивенсона синдром ( Beare-Stevenson syndrome )

• Аномалии кончностей

• Аперта синдром

• Корнелии де Ланге синдром

• Эдварда синдром

• EEC-синдром

• Мозаичная трисомия-8

• Неонатальный Марфана синдром

• Неврологические аномалии

• Миллера-Дикера синдром

• Патау синдром

• Целлвегера синдром

• Генитальные аномалии

• кампомелическая дисплазия

• Опитца (G)-синдром

• Смита-Лемли-Опитца синдром

• CHARGE ассоциация

• Скелетные дисплазии

• ахондроплазия

• кампомелическая дисплазия

• диастрофическая дисплазия

• Эллиса- ван Кревельд синдром

• Стиклера синдром

Исследования.

• Хромосомный анализ. Все новорожденные с дисморфиями должны быть кариотипированы. Клинические признаки, заставляющие подозревать хромосомную аномалию, включают симметричную задержку внутриутробного роста, гипотонию, множественные минорные аномалии, пороки развития и повторные выкидыши в анамнезе у родителей. Обычно хромосомный анализ проводится в лимфоцитах периферической крови. Однако мозаичные хромосомные аномалии, такие как мозаичная трисомия-8 и Паллистера-Киллиана синдром, могут быть затруднительны для определения в лимфоцитах периферической крови, т.к. аномальные линии клеток в крови часто утрачиваются. Биопсия кожи может быть более успешной для подтверждения указанных диагнозов, т.к. кожа является медленно растущей тканью, и аномальные линии клеток имеют тенденцию персистировать в культуре кожных фибробластов или кератиноцитов.

• Флюоресцентная гибридизация in situ. Флюоресцентная гибридизация in situ (FISH) является молекулярной цитогенетической методикой, используемой для определения микроделеций хромосом, которые могут быть пропущены при рутинном хромосомном анализе. FISH-анализ может быть проведен для подтверждения диагноза синдрома Вольфа-Хиршхорна, Миллера-Дикера и синдрома делеции 22q11. В ситуации, когда биопсия кожи не может быть применена для диагностики синдрома Паллистера-Киллиана или мозаичной трисомии-8, соскоб со щеки новорожденного может быть проанализирован с соответствующей пробой FISH для подтверждения диагноза .Интерфазная FISH в некультивируемых клетках крови может быть использована для быстрого определения частых хромосомных анеуплоидий у новорожденныхю. Это должно быть, однако, всегда подтверждено рутинным цитогенетическим анализом культивируемых лимфацитов периферической крови [8].

• Молекулярные генетические тесты. Они успешны только в ряде ситуаций. Одним из примеров является синдром Беквита-Видеманна. Молекулярные генетические тесты идентифицируют от 60 до 70 % новорожденных с этим синдромом. Диагностические молекулярные генетические тесты применимы также для синдромов Аперта и Крузона, но они обычно диагностируются клинически. Диагностические молекулярные тесты применимы для ахондроплазии, но этот диагноз может быть подтвержден клинически и рентгенологически.

• Метаболические тесты. Они являются показательными в основном у новорожденных с грубыми чертами лица, которые связаны с лежащими в их основе метаболическими нарушениями, а также у новорожденных с тяжелой гипотонией. Успешное метаболическое тестирование включает органические кислоты мочи, гликозамингликаны, олигосахариды, сиаловую кислоту и скрининг лизосомальных ферментов плазмы и лейкоцитов. Повышенный уровень очень длинноцепочечных жирных кислот плазмы и сниженный уровень плазмалогенов в эритроцитах может быть использован для подтверждения диагноза синдрома Целлвегера, а повышенные уровни 7-дегидрохолестерола плазмы является подтверждающим тестом для синдрома Смита-Лемли-Опитца. Другие используемые метаболические тесты включают уровень глюкозы в плазме у новорожденных при синдроме Беквита-Видеманна и уровни кальция в плазме у пациентов, подозрительных на синдром делеции 22q11.

• Радиология. Исследование скелета у новорожденных требуется в случаях укорочения конечностей при антенатальном сканировании и укорочении конечностей или диспропорциональном сложении при рождении. Исследование скелета может быть использовано для подтверждения диагноза ахондроплазии, кампомелической дисплазии и синдрома Стиклера . Синдром Эллиса – ван Кревельда может быть диагностирован в неонатальном периоде на основе клинических и радиологических находок. Исследование скелета может быть показано у некоторых новорожденных с секвенцией Пьера-Робина, также как при тяжелых скелетных дисплазиях. Периостальные кисты длинных костей могут быть обнаружены у новорожденных с I-клеточной болезнью, даже если они родились преждевременно. Рентгенограмма грудной клетки может показать отсутствие тени вилочковой железы у новорожденных с синдромом делеции 22q11, рентгенограмма коленных суставов может обнаружить фрагментацию эпифизов или надколенника у новорожденных с синдромом Целлвегера. Рентгенограмма шейного отдела позвоночника показана новорожденным с подозрением на синдром Гольденхара, т.к. аномалии шейных позвонков являются важным признаком этого состояния, а рентгенограмма черепа может быть использована для подтверждения краниосиностоза, синдрома Апера или Крузона.

• Компьютерная томография мозга. УЗИ черепа или магнитнорезонансная томография могут помочь в некоторых ситуациях. МРТ головного мозга определяет лиссэнцефалию у новорожденных с синдромом Миллера-Дикера, нейрональную гетеротопию у пациентов с синдромом Целлвегера, гидроцефалию у новорожденных с M-CMTC и агенезию мозолистого тела у новорожденных с мозаичной трисомией-8.

• Эхокардиография. Показана всем новорожденным с кардиальным шумом, хромосомными аномалиями, ассоциацией CHARGE, синдромами Эллиса – ван Кревельда и Корнелии де Ланге и неонатальным синдромом Марфана.

• Ультразвуковое сканирование почек. Оно необходимо пациентам с подозрением на синдром Целлвегера, т.к. у них могут быть кисты в почках при рождении. Гидронефроз может быть обнаружен у новорожденных с мозаичной трисомией-8, подковообразные почки - у пациентов с синдромом Эдварда и нефромегалия – у новорожденных с синдромом Беквита-Видеманна. Ренальные аномалии часто встречаются у пациентов с синдромом делеции 22q11.

• Офтальмологическое исследование. Катаракта является признаком синдрома Целлвегера, а катаракта, высокая степень миопии и аномалии стекловидного тела с отслойкой сетчатки могут обнаруживаться в неонатальном периоде у пациентов с синдромом Стиклера.

• Слуховое тестирование. Все новорожденные с ассоциацией CHARGE и синдромом Стиклера должны подвергаться слуховому тестированию в неонатальном периоде.

• Исследование иммунной системы. Редко показаны в неонатальном периоде за исключением синдрома делеции 22q11, при котором функция Т-клеток должна быть изучена перед вакцинацией живыми микробами у детей.

• Дальнейшие исследования могут применяться в случаях отсутствия диагноза на данной стадии.

Наиболее часто встречающиеся черепнолицевые синдромы.

Этот раздел описывает наиболее часто встречающие антенатальные и неонатальные находки, генетические аспекты и диагностику наиболее часто встречающихся синдромов неонатального периода. Читатель отсылается к некоторым классическим справочникам по дисморфологии [10, 11] и Лондонской базе данных по дисморфологии для детального описания других краниофациальных синдромов (Winter and Baraitser 1996)

Дауна синдром (трисомия-21). Это наиболее часто учитываемая хромосомная аномалия при рождении. Частота беременностей с синдромом Дауна растет с повышением материнского возраста, но широкая доступность антенатального скрининга синдрома Дауна с прерыванием беременностей пораженным плодом уменьшает его частоту с 1/700 до примерно 1/1000 [13]. Около 95 % пациентов имеют простую трисомию 21, 3-4 % имеют несбалансированную транслокацию (обычно это Робертсоновская транслокация между длинным плечом одной из хромосом 14 и одной из хромосом 21), и 1-2 % имеют мозаичную трисомию 21 [14]. Антенатальное сканирование может идентифицировать 65-75% плодов с синдромом Дауна. Сонографические маркеры синдрома Дауна включают утолщение шейной складки, кистозную гигрому, гидропс, вентрикуломегалию, эхогенный интракардиальный фокус, врожденные пороки сердца (в частности, атриовентрикулярные септальные дефекты), дуоденальные атрезии, легкую ренальную пиелоэктазию, косолапость [15]. Основные черты в неонатальном периоде включают плоский лицевой профиль, монголоидный разрез глаз, маленький нос, маленькие диспластичные уши, избыточные шейные кожные складки, единственную складку ладони, клинодактилию пятого пальца, дисплазию таза, гипотонию со снижением рефлекса Моро, переразгибаемость суставов [16]. Диагноз устанавливается по общему лицевому фенотипу. Другие минорные аномалии включают пятна Брушфильда, эпикант, сандалевидную щель (широкое расстояние между большим пальцем стопы и вторым пальцем стопы). Врожденные пороки сердца могут быть обнаружены у 44 % пациентов, почти половина из них – это атриовентрикулярные септальные дефекты, а всем новорожденным с синдромом Дауна необходимо сделать эхокардиограмму. Гастроинтестинальные аномалии, которые присутствуют в неонатальном периоде, включают дуоденальную атрезию, кольцевидныую поджелудочную железу и болезнь Гиршпрунга. Диагноз может быть подтвержден рутинным хромосомным анализом в образце крови. В случае подозрения на мозаичную форму синдрома Дауна цитогенетическая лаборатория должна быть информирована, чтобы было проанализировано большее число метафаз в лимфоцитах (по меньшей мере 30).

Патау синдром (трисомия 13). Современные исследования предполагают, что частота синдрома Патау при рождении составляет 1/10000. Около 80 % случаев- трисомия 13, 20 % - несбалансированные перестройки, в большинстве случаев Робертсоновские транслокации между длинным плечом одной из хромосом 13 и одной из хромосом 14 [14]. Мозаицизм описан и ассоциируется с более мягким фенотипом и большей продолжительностью жизни. От 90 до 100 % плодов с этим состоянием могут быть идентифицированы сканированием в антенатальном периоде во II триместре. Сонографические признаки трисомии 13 включают голопрозэнцефалию, аномалии срединной части лица, такие как циклопия, гипотелоризм и расщелины, полидактилию, экзомфалос, единственную пупочную артерию, врожденый порок сердца, интракардиальные эхогенные фокусы и поликистозные почки [15]. Новорожденные с трисомией 13 имеют дефекты скальпа, микроцефалию со скошенным лбом, гипотелоризм, микрофтальмию, колобому радужки, диспластичные уши, премаксиллярную агенезию или не срединную расщелину губы, микрогнатию и расщелину неба. Надежным диагностическим признаком является постаксиальная полидактилия. Врожденные пороки развития включают голопрозэнцефалию, микрофтальмию, колобому радужки, дисплазию сетчатки, расщелину губы и неба, врожденный порок сердца, кистозную дисплазию почек и генитальные аномалии, включающие гипоспадию и крипторхизм у мальчиков и клиторомегалию у девочек. Голопрозэнцефалия может быть обнаружена у 70 % пациентов с синдромом Патау, а диагноз должен быть заподозрен у всех новорожденных с одним из характерных лицевых фенотипов, ассоциированных с голопрозэнцефалией (премаксилярная агенезия, этмоцефалия, цебоцефалия, циклопия) [19]. Диагноз может быть подтвержден хромосомным анализом в пробе крови. Средняя продолжительность жизни пациентов 2,5-7 дней, 90% пациентов умирают в младенчестве [18, 20].

Эдварда синдром. Частота рождений детей с трисомией 18 составляет 1/6000 – 1/8000 [18,21]. Почти все случаи – это трисомия 18, в редких случаях – мозаичная трисомия 18. Антенатально обнаруживаются задержка развития, утолщение шейной складки с кистозной гигромой, кисты хороидного сплетения, аномалии задней ямки, такие как аномалия Денди-Уолкера, микрогнатия, клешневидные кисти с наложением пальцев, дефекты лучевой кости, врожденные пороки сердца, экзомфалос, дефекты невральной трубки, стопы-качалки [15]. Основные клинические признаки включают симметричную задержку внутриутробного развития, краниофациальный дисморфизм, наложение пальцев с гипоплазией ногтей, короткую грудину и стопы-качалки. Лицевые черты грацильные и включают выступающий затылок, вдавление височных областей, низко сидящие диспластичные уши, маленький рот и микрогнатию. Большие пороки развития – это врожденные пороки сердца, в частности вентрикулярные септальные дефекты, ренальные аномалии, такие как подковообразные почки и неопущение яичек у мальчиков. Наиболее характерным является наложение пальцев с гипоплазией ногтей, а диагноз может быть подтвержден анализом пробы крови. Медиана выживания варьирует от 3 до 14,5 дней, 90 % пациентов умирают в младенчестве [18,21]. Наиболее частой причиной смерти является центральная остановка дыхания [21]. Мозаичная трисомия 18 ассоциируется с более длительным выживанием.

Вольфа-Хиршхорна синдром. Это состояние также называют 4р- синдромом как результат терминальной делеции короткого плеча хромосомы 4. Почти все пациенты имеют делецию, включающую регион в 165 килобаз на 4р16.3 [22]. Делеция менее чем 3,5 мегабаз ассоциируется с мягким фенотипом без грубых врожденных пороков развития [23]. Около 13 % пациентов имеют несбалансированную транслокацию [24]. Синдром имеет частоту рождений около 1/96 000 [25]. Синдром может быть диагностирован рутинным хромосомным анализом только в 58 % случаев, а FISH-анализ с пробами для критического региона на 4р16.3 идентифицирует 95 % случаев [24]. Клинические черты в неонатальном периоде включают внутриутробную задержку роста, краниофациальный дисморфизм, расщелину губы и неба, врожденный порок сердца (обычно атриальный септальный дефект или вентрикулярный септальный дефект), крестцовые ямки, гипоспадию и крипторхизм у мальчиков, косолапость и гипотонию. Отмечены лицевые асимметрии, напоминающие греческий шлем, гипертелоризм, высокие арковидные брови, низко сидящие уши с преаурикулярными точками, короткий фильтр, опущенные углы рта и микрогнатию, микрофтальмию, колобому радужки. Около 17-18 % пациентов умирают в младенчестве, причем 50 % из них – в неонатальном периоде [25]. Выжившие грубо задержаны в развитии и труднообучаемы.

Крика кошки синдром. Также называется 5р- синдром. Частота при рождении 1/15 000 – 1/50 000 [26, 27]. Большинство пациентов имеют терминальную делецию короткого плеча хромосомы 5, хотя описаны интерстициальные делеции и не сбалансированные транслокации, включающие 5р. Критический регион у всех пациентов 5р15.2 [29]. Фенотип включает внутриутробную задержку роста, микроцефалию, трудности при кормлении, врожденный порок сердца, врожденный вывих бедра, косолапость и тяжелую гипотонию. Лицевые черты в неонатальном периоде включают круглое лицо, опущенные углы глаз, гипертелоризм, диспластические, низкосидящие, ротированные назад уши, опущенные углы рта. Название синдром получил в связи с характерным писком, напоминающим кошачий, у пораженных детей, но это наблюдается не во всех случаях и может быть у детей с другими хромосомными аномалиями. Характерные лицевые черты и крик ребенка обращают на себя внимание, а диагноз может быть подтвержден рутинным хромосомным анализом и FISH-анализом с пробами для критического региона.

Мозаичная трисомия-8. Частота рождений 1/30 000 [30]. Пациенты с этим состоянием имеют 2 клеточных линии, одну с нормальным кариотипом, другую – с трисомией 8. Степень мозаицизма варьирует от одной ткани к другой, но фенотип не зависит от этого [14]. У новорожденных отмечают нормальный вес при рождении, низко сидящие диспластичные уши, микрогнатию, агенезию мозолистого тела мозга, камптодактилию, глубокие складки ладони, врожденный порок сердца, спондилокостальные аномалии (бабочковидные позвонки и аномали ребер), гидронефроз, крипторхизм у мальчиков и характерные глубокие борозды на стопе. Последний признак является важным для диагноза. Отмечены также камптодактилия , которая может появляться позже. Менее 10 % пациентов умирают в течение первых двух лет жизни. Диагноз подтверждается у новорожденного при обнаружении трисомной линии клеток в пробе крови. Цитогенетическую лабораторию необходимо информировать о необходимости исследования как минимум 30 метафаз. При отсутствии трисомии в клетках крови необходимо провести биопсию кожи для обнаружения трисомной линии клеток в культивируемых кожных фибробластах.

Синдром делеции 22q11. Это наиболее частый хромосомный микроделеционный синдром с частотой при рождении 1/ 4 000 [31]. Он имеет широкий фенотипический спектр, включая синдром ДиДжорджи и секвенцию Пьера Робина. Клинические признаки синдрома ДиДжорджи включают черепнолицевые дисморфии, такие как гипертелоризм, низко сидящие уши, микрогнатию, расщелину неба, врожденный порок сердца, в частности конотрункальные аномалии, такие как прерванная аортальная дуга, тетрада Фалло, truncus arteriosus и гипокальциемия. Важной чертой синдрома ДиДжорджи являются аномалии функции Т-клеток, а тень вилочковой железы может отсутствовать на рентгенограмме грудной клетки. Другой фенотип делеции 22q11 – это велокардиофациальный синдром (Шпринтцена синдром), который проявляется в неонатальном периоде как секвенция Пьера-Робина. Ренальные аномалии могут проявляться в антенатальном периоде, а новорожденные с делецией 22q11 могут иметь секвенцию Поттер [32, 33]. Свыше 85 % пациентов имеют трехмегабазную делецию, а около 8 % - полуторамегабазную делецию, и обе они могут быть идентифицированы FISH-анализом с пробой 25 [34].

CHARGE синдром. Это синдром множественных врожденных пороков развития с частотой при рождении 1/10000 – 1/15000 [35]. CHARGE – это акроним грубых клинических признаков этого состояния, которые включают колобому радужки, сетчатки или диска зрительного нерва, врожденный порок сердца, хоанальную атрезию, задержку в развитии, генитальные аномалии (маленький пенис или крипторхизм), аномалии ушной раковины, паралич лицевого нерва и врожденную глухоту. Другие врожденные аномалии включают расщелину неба, пороки развития ЦНС, трахео-эзофагальную фистулу и пороки развития почек. Синдром может быть заподозрен у всех новорожденных с хоанальной атрезией или колобомой радужки. Черепнолицевые признаки в неонатальном периоде включают асимметрию лица, односторонний паралич лицевого нерва, колобому радужки, аномалии ушной раковины , маленький рот и расщелину неба. Классические ушные раковины при CHARGE синдроме асимметричны, низко посажены, маленькие, простые по форме или чашевидные, имеющие гипоплазию антигеликса, треугольную раковину, маленькую или отсутствующую мочку. Аномалии косточек, аплазия полукружных каналов и дисплазия улитки Мондини могут быть идентифицированы с помощью компьютерной томографии или МРТ височных костей. Слух должен быть проверен у всех пациентов с CHARGE синдромом в неонатальном периоде. Критерии диагностики синдрома CHARGE в настоящее время расширены [37]. Согласно этим критериям диагноз синдрома CHARGE может быть поставлен новорожденному с четыремя основными критериями или с тремя основными и тремя минорными критериями. Основные критерии включают колобому, хоанальную атрезию, характерные аномалии наружного, среднего или внутреннего уха и дисфункцию краниальных нервов (аносмия, паралич лицевого нерва, глухота, вестибулярные проблемы или проблемы глотания). Минорные критерии включают гипоплазию гениталий, задержку развития, кардиоваскулярные аномалии, низкий рост, расщелины губы и неба, трахео-эзофагальные дефекты и характерные лицевые признаки.Точная причина синдрома CHARGE неизвестна. Наблюдается некоторое сходство с синдромом ДиДжорджи, а делеция 22q11 идентифицирована у некоторых пациентов [38]. Синдром также накладывается на синдром Гольденхара, VATER-ассоциацию и эмбриопатию, вызванную ретиноевой кислотой.

Окуло-аурикуло-вертебральный спектр. Имеет частоту при рождении 1/5600 [39]. Диагноз основывается на лицевых признаках. Пациенты с односторонним лицевым повреждением классифицируются как гемифациальная микросомия, пациенты с двухсторонним лицевым повреждением классифицируются как синдром первой и второй жаберной щели. Термин «Синдром Гольденхара» относится к пациентам с двусторонним лицевым повреждениям, эпибульбарным дермоидом и вертебральными аномалиями. Лицевые признаки окулоаурикуловертебрального спектра включают лицевую асимметрию, колобому века, эпибульбарный дермоид, варьирующие аномалии уха от микротии до полного отсутствия, преаурикулярные синусы, кожные дольки, расположенные вдоль линии от трагуса до угла рта, гипоплазию коренных зубов, макростомию или псевдомакростомию, вызванную расщелиной или псевдорасщелиной угла рта, гипоплазию нижней челюсти, а также аномалии шейных позвонков, такие как слияние позвонков или полупозвонки, пороки развития ЦНС, параличи многих краниальных нервов, аномалии лучевых костей, врожденный порок сердца, аномалии почек. Причины этого состояния неизвестны. Монозиготные близнецы могут быть дискардантными по этому спектру [40]. Хромосомный анализ должен быть проведен во всех случаях.

Синдром Беквита-Видеманна. Имеет частоту при рождении 1/12000. Антенатальные находки включают экзомфалос, гепатомегалию, нефромегалию, полигидрамнион, ускоренный рост плода [42]. Однако полигидрамнион и ускоренный рост плода становятся очевидными между 25 и 36 неделями гестации. Основные клинические признаки синдрома включают пренатальный и постнатальный чрезмерный рост (вес при рождении и соответствующий рост свыше 90 центилей), макроглоссию и дефекты передней стенки живота (экзомфалос или пупочную грыжу). Минорные признаки включают характерные симптомы ушной раковины (складки на мочках уха или небольшие полулунные вдавления на задней поверхности завитка), лицевые плоские гемангиомы на лбу по средней линии, гемигиперплазию (может присутствовать при рождении), нефромегалию и неонатальную гипогликемию. Диагноз ставится, когда присутствуют 3 больших признака или 2 больших и 3 минорных признака [43]. Новорожденные с этим синдромом могут иметь грубые черты лица, а характерные лицевые признаки могут отсутствовать у недоношенных. Описаны монозиготные близнецы, дискордантные по синдрому Беквита-Видеманна [44]. Генетика синдрома Беквита-Видеманна сложна. Считается, что синдром является результатом дисрегуляции различных импринтированных генов, ассоциированных с клеточным циклом и контролем роста, расположенных в хромосомном регионе 11p15 [45]. Около 2 % пациентов имеют хромосомные аномалии, включающие 11p15, такие как наследуемые от отца дупликации или наследуемые от матери сбалансированные или несбалансированные транслокации, инсерции или инверсии этого региона. Приблизительно 10-20 % пациентов имеют мозаицизм по однородительской дисомии отцовского происхождения в регионе 11p15. Эти пациенты имеют наследование по отцовской линии как региона 11р15 в некоторых клетках их тела, так и двойное отцовское наследование этого региона в других клетках. Современные исследования предполагают, что почти 50 % пациентов с синдромом Беквита-Видеманна имеют утрату материнского метилирования в локусе KvDMR1 на 11р15, а 5-10 % спорадических случаев имеют мутации CDKN1C(р57kip2) в гене на 11р15 [45]. Точный молекулярный механизм, ответственный за синдром Беквита-Видеманна у оставшихся пациентов неизвестен. У оставшихся пациентов диагноз может быть подтвержден в примерно 60-70 % случаев комбинацией хромосомного анализа, анализа микросателлитных маркеров для поиска отцовской однородительской дисомии на 11р15 и исследования метилирования в локусе KvDMR1. Для этого необходимы образцы крови от ребенка и обоих родителей. Диагностика же CDKN1C(р57kip2)-мутации на клиническом уровне недоступна.

Ахондроплазия. Это наиболее частая нелетальная скелетная дисплазия с частотой 1/16000 [46]. Ахондроплазия – аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое мутацией в гене FGFR3 на 4p16.3 [47]. Почти все пациенты имеют одну и ту же мутацию с заменой глицина на аргинин в позиции 380 (Gly380arg) в полипептиде FGFR3. Свыше 80 % случаев являются результатами новой мутации. Антенатальное сканирование редко показывает значительное укорочение конечностей ранее 26-28 недели беременности, но заболевание очень часто диагностируется при рождении. Клинические находки в неонатальном периоде включают уменьшение роста при рождении с ризомелическим укорочением конечностей, макроцефалией с выступающим лбом, плоской назальной перегородкой, гипоплазией срединной части лица и аномалией кисти в виде трезубца, затрагивающей 2, 3 и 4 пальцы. Рентгеногические

признаки диагностичны и включают увеличение свода черепа, укорочение длинных костей, укорочение пястных костей и фаланг, прогрессирующее сужение интерпедикулярной дистанции или задержку расширения интерпедикулярной дистанции с 1 по 5 поясничный позвонок, подвздошные кости квадратной формы, горизонтальное расположение впадины тазобедренного сустава с медиальным выступом, сглаженность метафизов дистальной части бедра и праксимальной части большой берцовой кости, вызванное неполной оссификацией. УЗИ черепа может обнаружить вентрикуломегалию у некоторых пациентов. Молекулярно-генетическое тестирование доступно, но в нем нет необходимости для подтверждения диагноза.

Кампомелическая дисплазия. Аутосомно-доминантная скелетная дисплазия с частотой при рождении 1/6250 – 100000 [49, 50]. Вызывается мутацией в гене SOX9 на 17q24.3 – q25.1, большинство случаев представляют собой новые мутации. Небольшое число случаев вызвано хромосомными аномалиями, включающими 17q23 – 25, сбалансированными транслокациями, инверсиями с экспрессией SOX9 в виде позиционного эффекта [52]. Антенатальное сканирование может показать поликистозную гигрому, полигидрамнион и укорочение длинных костей с искривлением бедра и большой берцовой кости с 16-18 недели беременности, сужение грудной клетки и косолапость [53]. Отмечен репираторный дистресс в неонатальном периоде, вызванный тяжелой трахеомаляцией, сужением грудной клетки или секвенцией Пьера Робина. Заметно укорочение конечностей с искривлением нижних конечностей и претибиальные кожные ямки, выявляющиеся при рождении. Краниофациальные признаки включают макроцефалию, большой передний родничок, плоскую назальную перегородку, низко сидящие уши, расщелину неба, микрогнатию и короткую шею. Реверсия пола или амбивалентные гениталии часто выявляются при кариотипировании мальчиков и являются важным диагностическим признаком. Другие аномалии включают врожденные пороки сердца и ренальные аномалии, такие как гидронефроз. Рентгенологические признаки диагностичны и включают гипоплазию лопатки, сужение, колоколообразную грудную клетку с задержкой минерализации ножек грудных позвонков, сужение вертикальных крыльев подвздошной кости, вывих бедра, укорочение длинных костей с искривлением бедра и большой берцовой кости, задержку оссификации дистальных эпифизов бедра. Почти 80 % младенцев умирают в неонатальный период, а большинство – в первые 24 часа. Длительное выживание описано в небольшом числе случаев. Хромосомный анализ должен быть проведен во всех случаях, т.к. пациенты с хромосомными аномалиями проявляют более мягкий фенотип. Молекулярно-генетичекие исследования в настоящее время недоступны.

Синдром Стиклера. Аутосомно-доминантная скелетная дисплазия, которая может быть диагностирована в неонатальном периоде. Большинство случаев вызываются мутацией в гене COL1, COL2A1 на 12q13, но мутации в гене COL11A1 на 1р21 и COL11A2 на 6р21 также могут быть выявлены в некоторых случаях [54]. Синдром Стиклера проявляется в неонатальном периоде секвенцией Пьера Робина. Это наиболее частая причина секвенции Пьера Робина, и она обнаруживается у 13 % пациентов с этим заболеванием [55]. Другие черепнолицевые черты в неонатальном периоде включают выпуклые глаза, гипоплазию срединной части лица и маленький нос. Ризомелическое укорочение конечностей, окулярные аномалии, такие как высокая миопия, катаракта и отслойка сетчатки, а также сенсоневральная потеря слуха, могут проявляться в неонатальном периоде. Диагноз может быть поставлен с учетом характерных рентгенологических находок, которые включают укорочение длинных костей, в частности бедра, крыловидные метафизы и коронарные расщепления позвонков грудного и поясничного отделов [56]. Все новорожденные с секвенцией Пьера Робина или подозрением на синдром Стиклера должны подвергаться регулярным исследованиям глаз и исследованию слуха. Диагностика синдрома Стиклера основана на клинических и радиологических признаках. Молекулярно-генетическое тестирование доступно только в исследовательских лабораториях.

Смита-Лемли-Опитца синдром. Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание с частотой при рождении от 1/20000 до 1/40000. Связано с дефицитом одного из энзимов на пути синтеза холестерола – 3-бета-гидроксистерол-дельта-7-редуктазы, который кодируется геном DHCR7 на 11q12 – q13 [58]. Антенатальные находки включают внутриутробную задержку роста в качестве изолированного признака или в сочетании с другими аномалиями, такими как отек шейной складки, полидактилия, а также кардиальные, ренальные, церебральные или генитальные аномалии [59]. Неонатальные находки включают внутриутробную задержку роста, микроцефалию, трудности при кормлении, гипотонию, черепнолицевые дисморфии, расщелины неба, постаксиальную полидактилию кистей и стопы, врожденные пороки сердца, почечные аномалии, реверсию пола или амбивалентные гениталии у кариотипированных мальчиков, а также синдактилию 2-3 пальцев стопы. Черепнолицевые признаки могут привлечь внимание к диагностике этого синдрома и включают бифронтальное сужение, птоз, маленький вывернутый нос, низко сидящие уши, микрогнатию. Диагноз может быть подтвержден обнаружением повышенного уровня 7-дегидрохолестерола в плазме или в тканях и низкого уровня холестерола. Возможности генетического тестирования ограничены, и оно необязательно для диагностики.

Корнелии Де Ланге синдром. Это аутосомно-доминантное заболевание с частотой при рождении 1/10000 [60]. Оно вызывается мутацией в гене NIPBL на 5р13.1 [61]. Большинство случаев представлены новыми мутациями. Заболевание проявляется в неонатальном периоде симметричной задержкой внутриутробного роста, характерными черепнолицевыми признаками, аномалиями конечностей, гирсутизмом лица и туловища, врожденными пороками сердца и мочеполовыми аномалиями. У некоторых детей обнаруживается диафрагмальная грыжа. Черепнолицевые признаки включают микробрахицефалию, избыточное оволосение на лице, подчеркнутые брови с синофризом (сращенные брови), маленький вывернутый нос, оволосенные диспластичные низко сидящие ушные раковины, длинный фильтр, тонкую верхнюю губу, опущенные углы рта и микрогнатию. Аномалии конечностей очень варьируют от эктродактилии до дефектов лучевой кости и маленькой кисти с единственной ладонной складкой, укорочения и клинодактилии пятых пальцев и проксимального смещения больших пальцев. Диагноз основывается на классических лицевых аномалиях и аномалиях конечностей.

Апера синдром. Аутосомно-доминантный краниосиностоз с частотой при рождении 1/65000 [62]. Вызывается мутациями в гене FGFR2 на 10q26, двумя миссенс-мутациями Ser252Trp и Pro253Arg, обнаруживаемыми почти во всех случаях [63]. В большинстве случаев они представляют собой новые мутации. Клинические признаки в неонатальном периоде включают аномалии формы головы (турри-брахицефалию), вызванные слиянием коронарных швов и базальных швов черепа, гипертелоризм и проптоз, выступающий нос, низкосидящие уши, выступающие латеральные швы неба, высокое арковидное небо или расщелину неба. Диагноз основан на характерной деформации кисти и стопы в виде варежки с синдактилией 2, 3, 4 пальцев кисти или стопы или всех пяти пальцев со слиянием ногтей и множественным кожным синостозом. Диагноз несложен в клиническом отношении и может быть подтвержден молекулярно-генетическим анализом.

Заключение. Лишь небольшое число краниофациальных синдромов может быть диагностировано в неонатальном периоде, в остальных случаях необходимо длительное наблюдение, в некоторых случаях связанное с эволюцией лицевых фенотипов. В случае с синдромом CHARGE идентифицировано большинство генов, в частности, обнаружены мутации в новых генах семейства хромодоменов, вызывающих данный синдром (CHD7 на 8q12).

References

1. Gosden R, Trasler J, Lucifero D, Faddy M. Rare congenital disorders, imprinted genes, and assisted reproductive technology. Lancet 2003:361:1975-7.

2. Johnson JP, Carey JC, Gooch 3rd WM, Petersen J, Beattie JF. Femoral hypoplasia—unusual facies syndrome in infants of diabetic mothers. J Pediatr 1983; 102:

866-872.

3. Stratakis CA, Garnica A. Premature infant with Wiedemann-Beckwith syndrome: postnatal changes in facial appearance and somatic phenotype. Am J Med Genet 1995;57:635-6.

4. Shprintzen RJ. The implications of the diagnosis of Robin sequence. Cleft Palate Craniofac J 1992; 29:205-9.

5. Aase JM. Diagnostic Dysmorphotosy. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers; 1990.

6. al-Gazali LI, Mueller RF, Caine A, Antoniou A, McCartney A, Fitchett M, et ai. Two 46,XX,t(X;Y) females with linear skin defects and congenital microphthalmia: a new syndrome at Xp22.3. J Med Genet 1990; 27:59-63.

7. 7.Clayton-Smith J, Kerr B, Brunner H, Tranebjaerg L, Magee A, Hennekam RC, et al. Macrocephaly with cutis marmorata, haemangioma and syndactyly - a distinctive overgrowth syndrome. Clin Dysmorphol 1997;6:291-302.

8. Manasse BF, Lekgate N, Pfaffenzeller WM, de Ravel TJ. The Pallister-Killian syndrome is reliably diagnosed by FISH on buccal mucosa. Cfin Dysmorphot 2000;9:163-5.

9. Jalal SM, Law ME. Detection of newborn aneuploidy by interphase fluorescence in situ hybridization. Mayo Clin Proc 1997;72:705-10.

10. Gorlin RJ, Cohen MM, Hennekam RCM. Syndromes of the head and neck. New York: Oxford University Press; 2001.

11. Jones KL. Smith's recognizable patterns of human malfor­mation. Philadelphia: WB Saunders; 1997.

12. Winter RM, Baraitser M. Winter— Baraitser Dysmorpnotogy Database, version 1.0. London Medical Databases: London; 2004.

13. Roizen NJ, Patterson D. Down's syndrome. Lancet 2003; 361:1281-9.

14. Schinzel A. Catalogue of unbalanced chromosome aberra­tions in man. Berlin: Walter de Gruyter; 2001.

15. Shipp TD, Benacerraf BR. Second trimester ultrasound screening for chromosomal abnormalities. Prenat Diagn 2002:22:296-307.

16. Hall B. Mongolism in newborns. A clinical and cytogenetic study. Acta Paediatr 1964;18(Suppl. 154): 1-95.

17. Freeman SB, Taft LF, Dooley KJ, Allran K, Sherman SL, Hassold TJ, et al. Population-based study of congenital heart defects in Down syndrome. Am J Med Genet 1998;80:213-7.

18. Parker MJ, Budd JL, Draper ES, Young ID. Trisomy 13 and trisomy 18 in a defined population: epidemiological, genetic and prenatal observations. Prenat Diagn 2003;23:856-60.

19. Cohen Jr MM. Perspectives on holoprosencephaly. Part I. Epidemiology, genetics, and syndromology. Teratology 1989:40:211-35.

20. Rasmussen SA, Wong LY, Yang Q, May KM, Friedman JM. Population-based analyses of mortality in trisomy 13 and trisomy 18. Pediatrics 2003; 111:777-84.

21. Embleton ND, Wyllie JP, Wright MJ, Burn J, Hunter S. Natural history of trisomy 18. Arch Dis Child Fetal Neonatal Fd1996;75:F38-41.

22. Wright TJ, Ricke DO, Denison K, Abmayr S, Cotter PD, Hirschhorn K, et al. A transcript map of the newly denned 165 kb Wolf-Hirschhorn syndrome critical region. Hum Mol Genet 1997:6:317-24.

23. Zollino M, Di Stefano C, Zampino G, Mastroiacovo P, Wright TJ, Sorge G, et al. Genotype-phenotype correla­tions and clinical diagnostic criteria in Wolf—Hirschhorn syndrome. Am J Med Genet 2000;94:254-61.

24. Battaglia A, Carey JC, Wright TJ. Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome. Adv Pediatr 2001;48:75-113.

25. Shannon NL, Maltby EL, Rigby AS, Quarrell OW. An epidemiological study of Wolf-Hirschhorn syndrome: life expectancy and cause of mortality. J Med Genet 2001; 38:674-9.

26. Niebuhr E. The cri du chat syndrome: epidemiology, cytogenetics, and clinical features. Hum Genet 1978;44:227-75.

27. Higurashi M, Oda M, lijima K, lijima S, Takeshita T, Watanabe N, et al. Livebirth prevalence and follow-up of malformation syndromes in 27,472 newborns. Brain Dev 1990:12:770-3.

28. Mainardi PC, Perfumo C, Call A, Coucourde G, Pastore G, Cavani S, et al. Clinical and molecular characterisation of 80 patients with 5p deletion: genotype—phenotype corre­lation. J Med Genet 2001:38:151-8.

29. Overhauser J, Huang X, Gersh M, Wilson W, McMahon J, Bengtsson U, et al. Molecular and phenotypic mapping of the short arm of chromosome 5: sublocalization of the critical region for the cri-du-chat syndrome. Hum Mol Genet 1994;3:247-52.

30. Nielsen J, Wohlert M. Chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: results from a 13-year in­cidence study in Arhus, Denmark. Hum GeneM991;87:81-3.

31. Wilson DI, Cross IE, Wren C, Scambler PJ, Burn J, Goodship J. Minimum prevalence of chromosome 22q11 deletions. Am J Hum Genet 1994;55(Suppl. A169).

32. Devriendt K, Moerman P, Van Schoubroeck D, Vandenberghe K, Fryns JP. Chromosome 22q11 deletion presenting as the Potter sequence. J Med Genet 1997; 34:

423-5.

33. Goodship J, Robson SC, Sturgiss S, Cross IE, Wright C. Renal abnormalities on obstetric ultrasound as a presentation of DiGeorge syndrome. Prenat Di'ogn 1997; 17:867—70.

34. Lindsay EA. Chromosomal microdeletions: dissecting del22q11 syndrome. Not Rev Genet 2001 ;2:858-68.

35. Graham Jr JM. A recognizable syndrome within CHARGE association: Hall—Hittner syndrome. Am J Med Genet 2001;99:120-3.

36. Tellier AL, Cormier-Daire V, Abadie V, Amiel J, Sigaudy S, Bonnet D, et al. CHARGE syndrome: report of 47 cases and review. Am J Med Genet 1998;76:402-9.

37. Blake KD, Davenport SL, Hall BD, et al. CHARGE association:an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr (Phila) 1998:37:159-73.

38. Devriendt K, Swillen A, Fryns JP. Deletion in chromosome region 22q11 in a child with CHARGE association. Clin Genet 1998:53:408-10.

39. Grabb WC. The first and second branchial arch syndrome. Plast Reconstr Surg 1965:36:485-508.

40. Boles DJ, Bodurtha J, Nance WE. Goldenhar complex in discordant monozygotic twins: a case report and review of the literature. Am J Med Genet 1987:28:103-9.

41. Wiedemann HR. Frequency of Wiedemann-Beckwith syn­drome in Germany; rate of hemihyperplasia and of tumours in affected children. Eur J Pediatr 1997:156:251.

42. Ranzini AC, Day-Salvatore D, Turner T, Smulian JC, Vintzileos AM. Intrauterine growth and ultrasound findings in fetuses with Beckwith-Wiedemann syndrome. Obstet Cynecol 1997:89:538-42.

43. Elliott M, Maher ER. Beckwith-Wiedemann syndrome. J Med Genet 1994:31:560-4.

44. Leonard NJ, Bernier FP, Rudd N, Machin GA, Bamforth F, Bamforth S, et al. Two pairs of male monozygotic twins discordant for Wiedemann-Beckwith syndrome. Am J Med Genet 1996:61:253-7.

45. Weksberg R, Smith AC, Squire J, Sadowski P. Beckwith-Wiedemann syndrome demonstrates a role for epigenetic control of normal development. Hum Mol Genet 2003;12(Specno. 1):R61-8.

46. Andersen Jr PE, Hauge M. Congenital generalised bone dysplasias: a clinical, radiological, and epidemiological survey. J Med Genet 1989:26:37-44.

47. Shiang R, Thompson LM, Zhu YZ, Church DM, Fielder TJ, Bocian M, et al. Mutations in the transmembrane domain of FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism, achondroplasia. Cell 1989;78:335-42.

48. Bellus GA, Hefferon TW, Ortiz de Luna Rl, Hecht JT, Horton WA, Machado M, et al. Achondroplasia is denned by recurrent G380R mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 1995;56:368-73.

49. Normann EK, Pedersen JC, Stiris G, van der Hagen CB. Campomelic dysplasia - an underdiagnosed condition? EurJ Ped;otr1993;152:331-3.

50. Stoll C, Dott B, Roth MP, Alembik Y. Birth prevalence rates of skeletal dysplasias. Clin Genet 1989;35:88-92.

51. Foster JW, Dominguez-Steglich MA, Guioli S, Kowk G, Welter PA, Stevanovic M, et al. Campomelic dysplasia and autosomal sex reversal caused by mutations in an SRY-related gene. Nature 1994:372:525-30.

52. Pfeifer D, Kist R, Dewar K, Devon K, Lander ES, Birren B, et al. Campomelic dysplasia translocation breakpoints are scattered over 1 Mb proximal to SOX9: evidence for an extended control region. Am J Hum Genet 1999:65:111-24.

53. Mansour S, Hall CM, Pembrey ME, Young ID. A clinical and genetic study of campomelic dysplasia. J Med Genet 1995;32:415-20.

54. Snead MP, Yates JR. Clinical and molecular genetics of Stickler syndrome. J Med Genet 1999:36:353-9.

55. Sheffield LJ, Reiss JA, Strohm K, Gilding M. A genetic follow-up study of 64 patients with the Pierre Robin complex. Am J Med Genet 1987;28:25-36.

56. Temple IK. Stickler's syndrome. J Med Genet 1989; 26:119-26.

57. Tint GS. Cholesterol defect in Smith—Lemli—Opitz syndrome. Am J Med Genet 1993:47:573-4.

58. Kelley Rl, Hennekam RC. The Smith-Lemli-Opitz syn­drome. J Med Genet 2000;37:321-35.

59. Goldenberg A, Wolf C, Chevy F, Benachi A, Dumez Y, Munnich A, et al. Antenatal manifestations of Smith-Lemli-Opitz (RSH) syndrome: a retrospective survey of 30 cases. Am J Med Genet 2004;124A:423-6.

60. Opitz JM. The Brachmann-de Lange syndrome. Am J Med Genet 1985:22:89-102.

61. Krantz ID, McCallum J, DeScipio C, Kaur M, Gillis LA, Yaeger D, et al. Cornelia de Lange syndrome is caused by mutations in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanosaster Nipped-B. Nat Genet 2004;36:631-5.

62. Cohen Jr MM, Kreiborg S, Lammer EJ, Cordero JF, Mastroiacovo P, Erickson JD, et al. Birth prevalence study of the Apert syndrome. Am J Med Genet 1992;42:655-9.

63. Wilkie AO, Slaney SF, Oldridge M, Poole MD, Ashworth GJ, Hockley AD, et al. Apert syndrome results from localized mutations of FGFR2 and is allelic with Crouzon syndrome. Nat Genet 1995;9:165-72.