ОЖИРЕНИЕ ЧЕЛОВЕКА – УРОКИ МОНОГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Minireview: Human Obesity—Lessons from Monogenic Disorders

Stephen O’Rahilly, I. Sadaf Farooqi, Giles S. H. Yeo and Benjamin G. Challis

Endocrinology 2003, Vol. 144, No. 9: 3757-3764

 Референт: Осипова Г.Р.

Опубликовано 10 августа 2005 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_53.html

Наблюдающееся во многих странах увеличение доли людей, страдающих ожирением, является показателем неблагоприятного состояния здоровья нации (1). Повышенное внимание к изучению эпидемиологических причин этого феномена, снижает роль генетических факторов, в то время как именно они имеют большое клиническое и теоретическое значение. Во-первых, ранние и выраженные формы ожирения, несомненно, имеют генетические причины. Во-вторых, определение молекулярных основ контроля энергетического баланса у человека может привести к открытию новых видов лекарственной терапии. Наконец, известно, что диетарные и физические программы эффективно снижают вес, но редко поддерживают его, поэтому важным вопросом является возможность генетической идентификации субъектов подверженных или резистентных к влиянию окружающей среды.

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА НАСЛЕДОВАНИЯ МАССЫ ТЕЛА

Традиционной моделью для изучения влияния генотипа на фенотипические различия индивидов являются близнецы, при этом монозиготные близнецы имеют 100% сходство генов, а дизиготные, в среднем, – 50%. Близнецовый метод показал, что масса тела наследуется с вероятностью 40-70%, при этом конкордантность у монозигот составила 0,7-0,9, а у дизигот – 0,35-0,45 (2,3). Корреляция среди монозиготных близнецов является фактически доказательством наследования массы тела. Различия в оценке зависят от возраста разделения близнецов и продолжительности последующего периода жизни врозь.

Влияние средовых факторов на массу тела продемонстрировано при изучении усыновленных детей, так как они и их приемные родители делят между собой лишь единую среду обитания, в то время как усыновленные дети и их биологические родители имеют генетические источники вариабельности. Обследование 5000 индивидов из приемных семей регистра Дании, содержащего полную и детальную информацию о биологических родителях, установило строгую зависимость между индексом массы тела усыновляемых и их биологических родителей (5). Наряду с этим обнаружена значимая корреляция по индексу массы тела между усыновленными и их полными биологическими сибсами. Менее слабая корреляция получена с полусибсами (6).

Это не умаляет важности средового влияния. Прогрессирующее увеличение среднего уровня индекса массы тела в США вызвано комбинацией повышения вкусовых свойств пищи и снижением физической активности. Между 1991 и 2000 годом средний вес взрослого населения Америки увеличился на 4 кг. Однако разброс веса взрослого населения Америки между 50 и 300 кг подтверждает различную предрасположенность к ожирению отдельных индивидов, находящихся в одинаковых условиях обитания (7).

Идентификация генов ожирения у человека.

Данный обзор в основном посвящен группе моногенных типов ожирения человека, обусловленных мутациями генов, кодирующих молекулы, участвующие в контроле гомеостаза и регуляции энергетического баланса.

Плейотропные синдромы.

Плейотропные синдромы характеризуются набором физических и умственных отклонений от нормы, одним их которых является ожирение (например, синдромы Прадера-Вилли, Барде-Бидля). Ожирение в  виде облигатного или факультативного признака встречается при 30-ти менделирующих синдромах. Стратегия позиционного клонирования позволила идентифицировать несколько генетических дефектов, являющихся причиной таких синдромов (таблица 1). В большинстве случаев генный продукт является внутриклеточным белком, экспрессирующимся во всех тканях организма и имеющим неизвестную функцию. Патогенетические механизмы моногенных форм ожирения пока еще не изучены.

Таблица 1. Плейотропные синдромы ожирения.

МОНОГЕННЫЕ СИНДРОМЫ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ ОЖИРЕНИЕМ

Для изучения ожирения у человека чрезвычайно полезной оказалась генетика грызунов (11). В 1990-х годах посредством позиционного клонирования идентифицирована серия генов ожирения у мыши, включая ген лептина (12), рецептора лептина (13), карбоксипептидазы Е (14). Наряду с этим была установлена также роль рецептора меланокортина 4 (melanocortin 4 receptor - MC4R) (16). Многие из этих находок были использованы для поиска моногенных причин ожирения у человека. Искомые мутации не обладали плейотропным эффектом, приводили к раннему и выраженному ожирению, с последующим развитием нейроэндокринных и биохимических изменений.

Врожденный дефицит лептина.

Врожденный дефицит лептина является одним из первых описанных моногенных синдромов у человека (18). Клинические признаки этого состояния описаны в двух семьях пакистанского происхождения и одной турецкой семье (19). В пакистанских семьях найдена одна и та же мутация - ΔG133, приводящая к укорочению молекулы лептина с нарушением ее вторичной структуры (20). Пораженные члены турецкой семьи являлись гомозиготами по миссенс мутации (19).

Дефицит лептина у человека проявляется ранним ожирением, повышенным обменом веществ, гипогонадотропным гипогонадизмом, гиперинсулинемией, нарушением функции гипоталамо-питуитарных и тиреоидальных взаимодействий и нарушением количества и функции Т клеток (21-23). Дефицит Т-клеточной реакции указывает на возможность повышенной восприимчивости больных к инфекционным болезням. Родители пакистанских семей сообщили о более частых инфекциях верхних дыхательных путей у больных детей по сравнению со здоровыми сибсами. В турецкой семье обнаружена ранняя смертность детей, страдающих ожирением.

Уровень лептина у гетерозигот по мутации ΔG133 ниже, чем у контрольных индивидов той же популяции, и ассоциирован с увеличением массы тела, в среднем, на 23% (27).

Среди всех моногенных форм ожирения человека дефицит лептина отличается наличием эффективной патогенетической терапии (22). Хороший клинический результат достигается при введении дозы лептина, эквивалентной 10% от предполагаемой концентрации лептина в крови (0,01 мг/кг основного веса), по сравнению со сверхфизиологическими дозами (0,1-0,3 мг/кг веса), применяемыми при ожирении, сопровождающимся нормальным уровнем лептина (29). Так, вес трехлетнего ребенка, имевшего выраженную степень ожирения (42 кг), после 48 месяцев терапии лептином снизился до 32 кг (75-й центиль).

Примечательно, что введение лептина положительно влияет на аппетит, устраняя гиперфагию, приводит к снижению энергетических затрат. Введение лептина способствует своевременному развитию вторичных половых признаков (22). Уровень Т4 увеличивается на ранней стадии лечения и стабилизируется в дальнейшем (22).

Снижение веса продолжается в течение всего времени лечения с некоторыми рефрактерными периодами, которые преодолеваются повышением дозы лептина. Для семей, несущих мутациию ΔG133, вводимый лептин являлся антигеном, поэтому у всех пациентов после 6 недель лечения появлялись антитела, которые затрудняли измерение лептина в плазме крови и, в некоторых случаях, способствовали нейтрализации лептина в биопробе (22). Неустойчивая природа антител указывает на то, что дефицит лептина сам по себе является иммунодефицитным состоянием и введение лептина приводит к переключению секреции преимущественно с Th2 на Th1 цитокины (33). Это может объяснять наличие рефрактерных периодов в терапии.

Исследования подтверждают, что лептин регулирует функцию щитовидной железы и энергетический баланс. На фоне проведения терапии, при снижении веса на 10 процентов, стабильно наблюдали улучшение энергетического обмена и нормализацию тироидных гормонов (34). Таким образом, снижение веса может рассматриваться как свидетельство положительной динамики лечения.

Дефицит рецепторов лептина.

В близкородственной семье описана гомозиготность по мутации, укорачивающей рецептор лептина до трансмембранного домена (35). Индивиды с дефицитом рецептора лептина рождались с нормальным весом, быстро набирали избыток массы тела в течение первых месяцев жизни, отличались выраженной гиперфагией и агрессивным поведением во время приема пищи. Основная температура, показатели метаболизма в стадии отдыха, уровень кортизола и сахара крови были в норме. Подобно пациентам с дефицитом лептина, дефицит рецептора сопровождался повышенным уровнем инсулина в плазме. Отличительным признаком являлось легкое отставание в росте в раннем детстве с нарушением базальной и стимулированной секреции гормона роста и снижением уровней IGF-1 и IGF-связывающего белка 3. Имевший место гипотироидизм указывал на то, что дефект самого рецептора имеет более выраженные проявления, чем отсутствие лиганда.

Пропиомеланокортин ( Proopiomelanocortin – РОМС ).

Первой мишенью действия лептина в головном мозге является катаболизм РОМС и анаболизм нейропептида Y в нейронах (36-38). Эти процессы происходят в дугообразных ядрах гипоталамуса, где экспрессируются сигнальные изоформы рецептора лептина. РОМС расщепляется конвертазой прогормона до пептидов, включающих α-MSH, которые играют роль в пищевом поведении. Сорок процентов РОМС нейронов ядер гипоталамуса экспрессируют мРНК длинных форм рецептора лептина, и лептин положительно влияет на экспрессию РОМС (39). На грызунах показано, что α-MSH действует как супрессор пищевого поведения, возможно через взаимодействие с MC4R (40). Целенаправленное разрушение MC4R у крыс приводит к ожирению, выраженной гиперинсулинемии и снижению линейного роста. Гетерозиготы имеют промежуточный фенотип между гомозиготами и диким типом (16).

Первые доказательства вовлеченности пептидов, являющихся производными РОМС, в энергетический гомеостаз человека появились при обследовании двух детей, имеющих мутацию РОМС, полностью блокирующую его активность (41). Пораженные дети имели рано появившуюся гипокортизолемию и неопределяемые уровни кортизола и АКТГ в плазме. Интересно, что оба пробанда имели бледную кожу и рыжие волосы, гиперфагию и ожирение. Потерю надпочечникового стероидогенеза связали с нарушением действия АКТГ через MC2R, в то время как рыжие волосы и бледную кожу расценили как результат снижения индуцирующего действия α-MSH на MC1R в меланоцитах кожи. Гиперфагия и прибавка веса, похоже, были результатом снижения гипоталамического меланокортикоэнергетического сигнала через рецепторы MC4R. Авторы данного обзора обнаружили миссенс-мутацию (Arg236Gly) в РОМС, которая разрушает двухосновную аминокислоту процессингового сайта, расположенного между β-MSH и β-эндорфином (42). По ранее опубликованным данным подобные мутации обнаружены у 0,9% детей с ранним началом ожирения и 0,2% нормальных индивидов. Функциональные изучения показали, что результатом мутации является абберантный пептид β-MSH/β-эндорфин. Опытным путем показано, что абберантный протеин может изменять меланокортикоэнергетический сигнал, и тем самым обусловить предрасположенность к ожирению.

            Конвертаза прогормона (РС) 1.

Доказательства роли меланокортиновой системы в регуляции веса тела у человека получены при обследовании 47-летней женщины с выраженной полнотой с детства, измененным гомеостазом глюкозы и очень низким инсулином плазмы, но повышенным уровнем проинсулина, гипогонадотропным гипогонадизмом и гипокортизолемией, ассоциированной с повышенным уровнем РОМС. У нее обнаружены компаунд мутации в гене РС 1 (45). Авторами обзора также описан ребенок с ранним ожирением, который являлся компаундом по мутациям в РС 1, приводящим к полной функциональной несостоятельности продукта. Наиболее вероятным механизмом ожирения у этих пациентов является нарушение расщепления РОМС в гипоталамусе, а также других нейропептидов, таких как глюкагон-подобный пептид 1, который тоже может влиять на пищевое поведение. Фенотип таких пациентов сходен с дефицитом карбоксипептидазы Е у мышей (14). Мыши, имеющие тотальный дефицит РС 1, имеют выраженные фенотипические отличия. Например, у мышей с дефицитом РС 1, по сравнению с человеком, наблюдается отставание роста, но не ожирение (46).

MC4R

Мутации в MC4R идентифицированы у индивидов, страдающих ожирением, принадлежащих к различным этническим группам (47-52). Из 500 индивидов с ранним ожирением у 6% обнаружены мутации в MC4R (53,54). Идентифицированные мутации не являлись консервативными по своей природе, но не были обнаружены в контрольной группе. Кроме того, в семьях они сегрегировали вместе с ожирением. В то время как авторы обнаружили 100%-ое раннее ожирение у гетерозиготных пробандов, другие исследователи описали облигатных носителей, не имевших ожирения (48). Это может быть объяснено большим количеством генетических и средовых факторов, влияющих на вес тела человека. Примечательно, что авторы выделили 6 семей, в которых гомозиготы имели более выраженное ожирение, чем гетерозиготы (53).

В настоящее время авторы осмотрели более 70 носителей мутаций в гене MC4R. В дополнение к увеличенной массе тела, у этих пациентов обнаружены отклонения в росте. Кроме того, дети с мутацией в MC4R имели более высокий уровень инсулина, чем их сверстники (53). Пораженные индивиды имели гиперфагию, но не столь выраженную, как при дефиците лептина. Характерно, что со временем состояние пациентов несколько улучшается. У взрослых носителей мутаций уменьшается чувство голода и понижается уровень инсулина.

            ПОЛИГЕННОЕ ОЖИРЕНИЕ

Генетическая детерминация индивидуальных различий жировой массы тела, скорее всего, является результатом взаимодействия многих факторов. Из-за этого поиск генов, предрасполагающих к ожирению, является достаточно сложной  задачей.

Картирование генома позволило идентифицировать несколько локусов, сцепленных с ожирением (55). В двух исследованиях (56,57) значимое сцепление с лептином плазмы обнаружено на хромосоме 2р21. Потенциальная важность этого локуса подтверждена в другом исследовании (58). Регион хромосомы 2 человека включает ген РОМС, мутации которого являются редкой менделирующей причиной ожирения у человека. Примечательно, что мутации, повреждающие β-MSH/β-эндорфиновый процессинг у 0,8% детей с ожирением и 0,2% индивидов контрольных групп, описаны в четырех различных публикациях (42).

            Заключение.

Во-первых, теперь мы знаем, что выраженное ожирение человека может быть результатом разрушения единственного элемента системы, регулирующей энергетический баланс. Во-вторых, молекулы, участвующие в поддержании баланса энергии, являются низко специфичными. В-третьих, примечательно, что все известные генетические дефекты, приводящие к серьезному ожирению человека, проявляются нарушением нормального контроля пищевого поведения. Наконец, на примере дефицита лептина проиллюстрирована возможность применения знаний о причине ожирения для проведения высоко эффективной и продлевающей жизнь терапии.

            Литература

1. Kopelman PG 2000 Obesity as a medical problem. Nature 404:635–643[Medline]

2. Stunkard AJ, Foch TT, Hrubec Z 1986 A twin study of human obesity. JAMA 256:51–54[Abstract]

3. Stunkard AJ, Harris JR, Pedersen NL, McClearn GE 1990 The body-mass index of twins who have been reared apart. N Engl J Med 322:1483–1487[Abstract]

4. Maes HH, Neale MC, Eaves LJ 1997 Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity. Behav Genet 27:325–351[CrossRef][Medline]

5. Stunkard AJ, Sorensen TI, Hanis C, Teasdale TW, Chakraborty R, Schull WJ, Schulsinger F 1986 An adoption study of human obesity. N Engl J Med 314:193–198[Abstract]

6. Sorensen TI, Price RA, Stunkard AJ, Schulsinger F 1989 Genetics of obesity in adult adoptees and their biological siblings. BMJ 298:87–90[Medline]

7. Friedman JM 2003 A war on obesity, not the obese. Science 299:856–858[Abstract/Free Full Text]

8. Silventoinen K, Kaprio J, Lahelma E 2000 Genetic and environmental contributions to the association between body height and educational attainment: a study of adult Finnish twins. Behav Genet 30:477–485[CrossRef][Medline]

9. Carmichael CM, McGue M 1995 A cross-sectional examination of height, weight, and body mass index in adult twins. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 50:B237–B244

10. Preece MA 1996 The genetic contribution to stature. Horm Res 45(Suppl 2):56–58

11. Leibel RL, Chung WK, Chua Jr SC 1997 The molecular genetics of rodent single gene obesities. J Biol Chem 272:31937–31940[Free Full Text]

12. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM 1994 Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372:425–432[CrossRef][Medline]

13. Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R, Richards GJ, Campfield LA, Clark FT, Deeds J, Muir C, Sanker S, Moriarty A, Moore KJ, Smutko JS, Mays GG, Woolf EA, Monroe CA, Tepper RI 1995 Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell 83:1263–1271[Medline]

14. Naggert JK, Fricker LD, Varlamov O, Nishina PM, Rouille Y, Steiner DF, Carroll RJ, Paigen BJ, Leiter EH 1995 Hyperproinsulinaemia in obese fat/fat mice associated with a carboxypeptidase E mutation which reduces enzyme activity. Nat Genet 10:135–142[Medline]

15. Bultman SJ, Michaud EJ, Woychik RP 1992 Molecular characterization of the mouse agouti locus. Cell 71:1195–1204[Medline]

16. Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR, Gu W, Kesterson RA, Boston BA, Cone RD, Smith FJ, Campfield LA, Burn P, Lee F 1997 Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice. Cell 88:131–141[Medline]

17. Ollmann MM, Wilson BD, Yang YK, Kerns JA, Chen Y, Gantz I, Barsh GS 1997 Antagonism of central melanocortin receptors in vitro and in vivo by agouti-related protein. Science 278:135–138[Abstract/Free Full Text]

18. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, Sewter CP, Digby JE, Mohammed SN, Hurst JA, Cheetham CH, Earley AR, Barnett AH, Prins JB, O’Rahilly S 1997 Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature 387:903–908[CrossRef][Medline]

19. Strobel A, Issad T, Camoin L, Ozata M, Strosberg AD 1998 A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity. Nat Genet 18:213–215[CrossRef][Medline]

20. Rau H, Reaves BJ, O’Rahilly S, Whitehead JP 1999 Truncated human leptin ( 133) associated with extreme obesity undergoes proteasomal degradation after defective intracellular transport. Endocrinology 140:1718–1723[Abstract/Free Full Text]

21. Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G, Lawrence E, Cheetham CH, Prentice AM, Hughes IA, McCamish MA, O’Rahilly S 1999 Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med 341:879–884[Free Full Text]

22. Farooqi IS, Matarese G, Lord GM, Keogh JM, Lawrence E, Agwu C, Sanna V, Jebb SA, Perna F, Fontana S, Lechler RI, DePaoli AM, O’Rahilly S 2002 Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J Clin Invest 110:1093–1103[Abstract/Free Full Text]

23. Ozata M, Ozdemir IC, Licinio J 1999 Human leptin deficiency caused by a missense mutation: multiple endocrine defects, decreased sympathetic tone, and immune system dysfunction indicate new targets for leptin action, greater central than peripheral resistance to the effects of leptin, and spontaneous correction of leptin-mediated defects. J Clin Endocrinol Metab 84:3686–3695[Abstract/Free Full Text]

24. Dubuc PU 1977 Basal corticosterone levels of young ob/ob mice. Horm Metab Res 9:95–97

25. Pelleymounter MA, Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, Winters D, Boone T, Collins F 1995 Effects of the obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice. Science 269:540–543[Medline]

26. Trayhurn P, Thurlby PL, James WPT 1977 Thermogenic defect in pre-obese ob/ob mice. Nature 266:60–62[Medline]

27. Farooqi IS, Keogh JM, Kamath S, Jones S, Gibson WT, Trussell R, Jebb SA, Lip GY, O’Rahilly S 2001 Partial leptin deficiency and human adiposity. Nature 414:34–35[CrossRef][Medline]

28. Chung WK, Belfi K, Chua M, Wiley J, Mackintosh R, Nicolson M, Boozer CN, Leibel RL 1998 Heterozygosity for Lep(ob) or Lep(rdb) affects body composition and leptin homeostasis in adult mice. Am J Physiol 274:R985–R990

29. Heymsfield SB, Greenberg AS, Fujioka K, Dixon RM, Kushner R, Hunt T, Lubina JA, Patane J, Self B, Hunt P, McCamish M 1999 Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. JAMA 282:1568–1575[Abstract/Free Full Text]

30. Harris M, Aschkenasi C, Elias CF, Chandrankunnel A, Nillni EA, Bjoorbaek C, Elmquist JK, Flier JS, Hollenberg AN 2001 Transcriptional regulation of the thyrotropin-releasing hormone gene by leptin and melanocortin signaling. J Clin Invest 107:111–120[Abstract/Free Full Text]

31. Legradi G, Emerson CH, Ahima RS, Flier JS, Lechan RM 1997 Leptin prevents fasting-induced suppression of prothyrotropin-releasing hormone messenger ribonucleic acid in neurons of the hypothalamic paraventricular nucleus. Endocrinology 138:2569–2576[Abstract/Free Full Text]

32. Fekete C, Legradi G, Mihaly E, Huang QH, Tatro JB, Rand WM, Emerson CH, Lechan RM 2000 -Melanocyte-stimulating hormone is contained in nerve terminals innervating thyrotropin-releasing hormone-synthesizing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus and prevents fasting-induced suppression of prothyrotropin-releasing hormone gene expression. J Neurosci 20:1550–1558[Abstract/Free Full Text]

33. Lord GM, Matarese G, Howard JK, Baker RJ, Bloom SR, Lechler RI 1998 Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression. Nature 394:897–901[CrossRef][Medline]

34. Rosenbaum M, Murphy EM, Heymsfield SB, Matthews DE, Leibel RL 2002 Low dose leptin administration reverses effects of sustained weight-reduction on energy expenditure and circulating concentrations of thyroid hormones. J Clin Endocrinol Metab 87:2391–2394[Abstract/Free Full Text]

35. Clement K, Vaisse C, Lahlou N, Cabrol S, Pelloux V, Cassuto D, Gourmelen M, Dina C, Chambaz J, Lacorte JM, Basdevant A, Bougneres P, Lebouc Y, Froguel P, Guy-Grand B 1998 A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature 392:398–401[CrossRef][Medline]

36. Cowley MA, Smart JL, Rubinstein M, Cerdan MG, Diano S, Horvath TL, Cone RD, Low MJ 2001 Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus. Nature 411:480–484[CrossRef][Medline]

37. Cummings DE, Schwartz MW 2003 Genetics and pathophysiology of human obesity. Annu Rev Med 54:453–471[CrossRef][Medline]

38. Schwartz MW, Woods SC, Seeley RJ, Barsh GS, Baskin DG, Leibel RL 2003 Is the energy homeostasis system inherently biased toward weight gain? Diabetes 52:232–238[Abstract/Free Full Text]

39. Cheung CC, Clifton DK, Steiner RA 1997 Proopiomelanocortin neurons are direct targets for leptin in the hypothalamus. Endocrinology 138:4489–4492[Abstract/Free Full Text]

40. Yeo GS, Farooqi IS, Challis BG, Jackson RS, O’Rahilly S 2000 The role of melanocortin signalling in the control of body weight: evidence from human and murine genetic models. QJM 93:7–14[Abstract/Free Full Text]

41. Krude H, Biebermann H, Luck W, Horn R, Brabant G, Gruters A 1998 Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nat Genet 19:155–157[CrossRef][Medline]

42. Challis BG, Pritchard LE, Creemers JW, Delplanque J, Keogh JM, Luan J, Wareham NJ, Yeo GS, Bhattacharyya S, Froguel P, White A, Farooqi IS, O’Rahilly S 2002 A missense mutation disrupting a dibasic prohormone processing site in pro-opiomelanocortin (POMC) increases susceptibility to early-onset obesity through a novel molecular mechanism. Hum Mol Genet 11:1997–2004[Abstract/Free Full Text]

43. Miraglia del Giudice E, Cirillo G, Santoro N, D’Urso L, Carbone MT, Di Toro R, Perrone L 2001 Molecular screening of the proopiomelanocortin (POMC) gene in Italian obese children: report of three new mutations. Int J Obes Relat Metab Disord 25:61–67[CrossRef][Medline]

44. Echwald SM, Sorensen TI, Andersen T, Tybjaerg-Hansen A, Clausen JO, Pedersen O 1999 Mutational analysis of the proopiomelanocortin gene in Caucasians with early onset obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 23:293–298[CrossRef][Medline]

45. Jackson RS, Creemers JW, Ohagi S, Raffin-Sanson ML, Sanders L, Montague CT, Hutton JC, O’Rahilly S 1997 Obesity and impaired prohormone processing associated with mutations in the human prohormone convertase 1 gene. Nat Genet 16:303–306[Medline]

46. Zhu X, Zhou A, Dey A, Norrbom C, Carroll R, Zhang C, Laurent V, Lindberg I, Ugleholdt R, Holst JJ, Steiner DF 2002 Disruption of PC1/3 expression in mice causes dwarfism and multiple neuroendocrine peptide processing defects. Proc Natl Acad Sci USA 99:10293–10298[Abstract/Free Full Text]

47. Farooqi IS, Yeo GS, Keogh JM, Aminian S, Jebb SA, Butler G, Cheetham T, O’Rahilly S 2000 Dominant and recessive inheritance of morbid obesity associated with melanocortin 4 receptor deficiency. J Clin Invest 106:271–279[Abstract/Free Full Text]

48. Vaisse C, Clement K, Durand E, Hercberg S, Guy-Grand B, Froguel P 2000 Melanocortin-4 receptor mutations are a frequent and heterogeneous cause of morbid obesity. J Clin Invest 106:253–262[Abstract/Free Full Text]

49. Hinney A, Schmidt A, Nottebom K, Heibult O, Becker I, Ziegler A, Gerber G, Sina M, Gorg T, Mayer H, Siegfried W, Fichter M, Remschmidt H, Hebebrand J 1999 Several mutations in the melanocortin-4 receptor gene including a nonsense and a frameshift mutation associated with dominantly inherited obesity in humans. J Clin Endocrinol Metab 84:1483–1486[Abstract/Free Full Text]

50. Dubern B, Clement K, Pelloux V, Froguel P, Girardet JP, Guy-Grand B, Tounian P 2001 Mutational analysis of melanocortin-4 receptor, agouti-related protein, and -melanocyte-stimulating hormone genes in severely obese children. J Pediatr 139:204–209[CrossRef][Medline]

51. Kobayashi H, Ogawa Y, Shintani M, Ebihara K, Shimodahira M, Iwakura T, Hino M, Ishihara T, Ikekubo K, Kurahachi H, Nakao K 2002 A novel homozygous missense mutation of melanocortin-4 receptor (MC4R) in a Japanese woman with severe obesity. Diabetes 51:243–246[Abstract/Free Full Text]

52. Mergen M, Mergen H, Ozata M, Oner R, Oner C 2001 A novel melanocortin 4 receptor (MC4R) gene mutation associated with morbid obesity. J Clin Endocrinol Metab 86:3448[Abstract/Free Full Text]

53. Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GS, Lank EJ, Cheetham T, O’Rahilly S 2003 Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene. N Engl J Med 348:1085–1095[Abstract/Free Full Text]

54. Yeo GS, Lank EJ, Farooqi IS, Keogh J, Challis BG, O’Rahilly S 2003 Mutations in the human melanocortin-4 receptor gene associated with severe familial obesity disrupts receptor function through multiple molecular mechanisms. Hum Mol Genet 12:561–574[Abstract/Free Full Text]

55. Barsh GS, Farooqi IS, O’Rahilly S 2000 Genetics of body-weight regulation. Nature 404:644–651[CrossRef][Medline]

56. Comuzzie AG, Hixson JE, Almasy L, Mitchell BD, Mahaney MC, Dyer TD, Stern MP, MacCluer JW, Blangero J 1997 A major quantitative trait locus determining serum leptin levels and fat mass is located on human chromosome 2. Nat Genet 15:273–276[Medline]

57. Hager J, Dina C, Francke S, Dubois S, Houari M, Vatin V, Vaillant E, Lorentz N, Basdevant A, Clement K, Guy-Grand B, Froguel P 1998 A genome-wide scan for human obesity genes reveals a major susceptibility locus on chromosome 10. Nat Genet 20:304–308[CrossRef][Medline]

58. Rotimi CN, Comuzzie AG, Lowe WL, Luke A, Blangero J, Cooper RS 1999 The quantitative trait locus on chromosome 2 for serum leptin levels is confirmed in African-Americans. Diabetes 48:643–644[Free Full Text]

59. Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, Britton H, Moran T, Karaliuskas R, Duerr RH, Achkar JP, Brant SR, Bayless TM, Kirschner BS, Hanauer SB, Nunez G, Cho JH 2001 A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 411:603–606[CrossRef][Medline]

60. MacDonald HR, Wevrick R 1997 The necdin gene is deleted in Prader-Willi syndrome and is imprinted in human and mouse. Hum Mol Genet 6:1873–1878[Abstract/Free Full Text]

61. Ozcelik T, Leff S, Robinson W, Donlon T, Lalande M, Sanjines E, Schinzel A, Francke U 1992 Small nuclear ribonucleoprotein polypeptide N (SNRPN), an expressed gene in the Prader-Willi syndrome critical region. Nat Genet 2:265–269[Medline]

62. Jong MT, Gray TA, Ji Y, Glenn CC, Saitoh S, Driscoll DJ, Nicholls RD 1999 A novel imprinted gene, encoding a RING zinc-finger protein, and overlapping antisense transcript in the Prader-Willi syndrome critical region. Hum Mol Genet 8:783–793[Abstract/Free Full Text]

63. Boccaccio I, Glatt-Deeley H, Watrin F, Roeckel N, Lalande M, Muscatelli F 1999 The human MAGEL2 gene and its mouse homologue are paternally expressed and mapped to the Prader-Willi region. Hum Mol Genet 8:2497–2505[Abstract/Free Full Text]

64. de los Santos T, Schweizer J, Rees CA, Francke U 2000 Small evolutionarily conserved RNA, resembling C/D box small nucleolar RNA, is transcribed from PWCR1, a novel imprinted gene in the Prader-Willi deletion region, which is highly expressed in brain. Am J Hum Genet 67:1067–1082[Medline]

65. Weinstein LS, Yu S, Liu J 2002 Analysis of genomic imprinting of Gs gene. Methods Enzymol 344:369–383[Medline]

66. Weinstein LS, Chen M, Liu J 2002 Gs( ) mutations and imprinting defects in human disease. Ann NY Acad Sci 968:173–197[Abstract/Free Full Text]

67. Rousseau F, Heitz D, Biancalana V, Blumenfeld S, Kretz C, Boue J, Tommerup N, Van Der Hagen C, DeLozier-Blanchet C, Croquette M-F, Gilgenkrantz S, Jalbert P, Voelckel M-A, Oberle I, Mandel J-L 1991 Direct diagnosis by DNA analysis of the fragile X syndrome of mental retardation. N Engl J Med 325:1673–1681[Abstract]

68. Bamshad M, Lin RC, Law DJ, Watkins WC, Krakowiak PA, Moore ME, Franceschini P, Lala R, Holmes LB, Gebuhr TC, Bruneau BG, Schinzel A, Seidman JG, Seidman CE, Jorde LB 1997 Mutations in human TBX3 alter limb, apocrine and genital development in ulnar-mammary syndrome. Nat Genet 16:311–315[Medline]

69. Mykytyn K ND, Searby CC, Shastri M, Yen HJ, Beck JS, Braun T, Streb LM, Cornier AS, Cox GF, Fulton AB, Carmi R, Luleci G, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Jacobson SG, Heckenlively JR, Weleber RG, Stone EM, Sheffield VC 2002 Identification of the gene (BBS1) most commonly involved in Bardet-Biedl syndrome, a complex human obesity syndrome. Nat Genet 31:435–438[Medline]

70. Nishimura DY, Searby CC, Carmi R, Elbedour K, Van Maldergem L, Fulton AB, Lam BL, Powell BR, Swiderski RE, Bugge KE, Haider NB, Kwitek-Black AE, Ying L, Duhl DM, Gorman SW, Heon E, Iannaccone A, Bonneau D, Biesecker LG, Jacobson SG, Stone EM, Sheffield VC 2001 Positional cloning of a novel gene on chromosome 16q causing Bardet-Biedl syndrome (BBS2). Hum Mol Genet 10:865–874[Abstract/Free Full Text]

71. Mykytyn K, Braun T, Carmi R, Haider NB, Searby CC, Shastri M, Beck G, Wright AF, Iannaccone A, Elbedour K, Riise R, Baldi A, Raas-Rothschild A, Gorman SW, Duhl DM, Jacobson SG, Casavant T, Stone EM, Sheffield VC 2001 Identification of the gene that, when mutated, causes the human obesity syndrome BBS4. Nat Genet 28:188–191[CrossRef][Medline]

72. Katsanis N, Beales PL, Woods MO, Lewis RA, Green JS, Parfrey PS, Ansley SJ, Davidson WS, Lupski JR 2000 Mutations in MKKS cause obesity, retinal dystrophy and renal malformations associated with Bardet-Biedl syndrome. Nat Genet 26:67–70[CrossRef][Medline]

73. Katsanis N, Lupski JR, Beales PL 2001 Exploring the molecular basis of Bardet-Biedl syndrome. Hum Mol Genet 10:2293–2299[Abstract/Free Full Text]

74. Katsanis N AS, Badano JL, Eichers ER, Lewis RA, Hoskins BE, Scambler PJ, Davidson WS, Beales PL, Lupski JR 2001 Triallelic inheritance in Bardet-Biedl syndrome, a Mendelian recessive disorder. Science 293:2256–2259[Abstract/Free Full Text]

75. Hearn T, Renforth GL, Spalluto C, Hanley NA, Piper K, Brickwood S, White C, Connolly V, Taylor JF, Russell-Eggitt I, Bonneau D, Walker M, Wilson DI 2002 Mutation of ALMS1, a large gene with a tandem repeat encoding 47 amino acids, causes Alstrom syndrome. Nat Genet 31:79–83[Medline]

76. Collin GB, Marshall JD, Ikeda A, So WV, Russell-Eggitt I, Maffei P, Beck S, Boerkoel CF, Sicolo N, Martin M, Nishina PM, Naggert JK 2002 Mutations in ALMS1 cause obesity, type 2 diabetes and neurosensory degeneration in Alstrom syndrome. Nat Genet 31:74–78[CrossRef][Medline]

77. Tahvanainen E, Norio R, Karila E, Ranta S, Weissenbach J, Sistonen P, de la Chapelle A 1994 Cohen syndrome gene assigned to the long arm of chromosome 8 by linkage analysis. Nat Genet 7:201–204[Medline]