Триметиламинурия: синдром рыбного запаха.

Trimethylaminuria: the Fish Malodor Syndrome

S.C. Mitchel and R.D.Smith ( smith@dircon.co.uk )

Drug Metabolism and Disposition 2001, vol. 29,No. 4, Part 2, pp. 517-521

Референт: Кузмичева Н.А.

Опубликовано 22 мая 2005 года

Портал «Русский медицинский сервер»: http://www.rusmedserv.com

Cайт «Генетика человека»: http://genetics.rusmedserv.com/

Адрес размещения материала: http://genetics.rusmedserv.com/refer/article_49.html

В исторических документах существуют упоминания о людях, от которых исходил неприятный запах, напоминающий запах рыбы, иногда гниющей рыбы (синдром рыбного запаха - СРЗ).

Исходящий от всего тела пациента неприятный запах, с которым трудно бороться, создает психологические проблемы, трудности в общении, в учебе, работе, карьере, приводя к депрессии, агрессивности и социальной изоляции (Shelly and Shelly,1984, Ayesh et al.,1993). Ситуация особенно остра в юности и молодости.

Установлено, что запах обусловлен накоплением триметиламина (ТМА), который имеет запах, напоминающий запах рыбы (Humbert et al.,1970, Higgins et al.,1972, Spellaci et al.,1979). Порогом для появления запаха от тела, пота, из выдыхаемого воздуха служит экскреция с мочой 15-20 мг ТМА в день.

«Синдром рыбного запаха» является гетерогенной совокупностью состояний, которые в зависимости от причины можно подразделить на две группы:

1.Первичные, генетические формы, в основе которых лежит дисфункция ферментной системы N-окисления ТМА.

Нормальные индивидуумы, находящиеся на обычной диете, ежедневно экскретируют с мочой 1 - 2 мг свободного ТМА и около 50 мг производного ТМА - оксида ТМА. Это означает, что более 90% общего материала ТМА выделяется в форме оксида ТМА, не имеющего запаха. Величина соотношения ТМА/оксид ТМА определяется активностью ферментов, участвующих в N-окислении ТМА в оксид ТМА.

Сравнительный анализ экскреции общего материала ТМА показал, что соотношение ТМА/оксид ТМА в норме при обычной диете составляет в среднем 0,045, тогда как у пациентов с СРЗ оно равно 2,55-3,65, что свидетельствует о недостаточности ферментов окисления ТМА.

При нагрузке ТМА (орально 600 мг) это соотношение у нормальных индивидуумов составляет в среднем 0,071, а у пациентов с СРЗ 6,04 - 10,76. У гетерозигот эта величина равна 0,32, что позволяет их достоверно выявлять с помощью биохимических методов(Al-Wais et al.,1987, 1989).

N-окисление ТМА осуществляет семейство флавиновых монооксигеназ (ФМО), включающих в себя несколько комплексов, которые различаются по уровню активности и тканевой экспрессии (Phillips et al.,1995). Основной формой является ФМО3. В высокополиморфном гене ФМО3 идентифицирован целый ряд мутаций, часть из которых является доброкачественными, а другие - ассоциируются со снижением ферментативной активности ФМО3. Наиболее частыми патологическими мутациями являются Р153L и E305X (Dolphin et al.,1997, Treacy et al., 1998, Akerman et al.,1999b). Сведения о молекулярных механизмах СРЗ дают возможность применения молекулярных методов в диагностике заболевания, а также в выявлении гетерозигот.

2.Приобретенные формы.

Известны случаи СРЗ с началам во взрослом возрасте при отсутствии симптоматики в детстве и отсутствии заболевания в семье (Ruocco et al.,1989). Заболеванию предшествовал гепатит, возможно, вирусной природы. Предполагают, что вирусная ДНК, возможно, встроилась в геном гепатоцитов и в дальнейшем повлияла на экспрессиию гена ФМО3.

У некоторых здоровых женщин в период начала менструации может появляться рыбный запах (Ayesh et al.,1993, Zhang et al.,1996b), который затем исчезает. Биохимические исследования обнаружили некоторое повышение экскреции с мочой ТМА. Предполагают, что в этот период имеет место гормональная модуляция активности ФМО3.

СРЗ может явиться результатом избытка субстрата реакции - ТМА. Диетарными предшественниками ТМА являются холин, карнитин, лецитин, повышение содержания которых в потребляемой пище может приводить к превышению возможностей ферментной системы и тем самым повышению уровня неметаболизированного ТМА. Примером может служить транзиторная детская форма СРЗ как результат незрелости системы N-окисления у недоношенных детей при использовании холинсодержащих смесей (Mayatapec and Kohlmuller,1998, Zschocke et al.,1999). Молекулярный анализ некоторых таких случаев обнаружил гетерозиготный статус по дефекту ФМО3.

Большие терапевтические дозы холина (8-20г в день), применяемые при лечении хореи Гентингтона, могут приводить к появлению вышеупомянутого запаха от пациента (Growdan et al.,1977). Избыточное потребление пищи, содержащей значительные количества ТМА, также способствует появлению рыбного запаха.

Возникновение СРЗ и ТМА-урии определено двумя факторами - дисфункцией ферментной системы или перегрузкой субстрата реакции ТМА. Поэтому диагностика СРЗ основывается на анализе клинических проявлений и биохимическом исследовании в моче уровня ТМА или ТМА совместно с его окисленной формой. Молекулярно-генетический анализ позволяет индивидуализировать мутацию в соответствующем гене.

Лечение

Систематических исследований терапевтических эффектов при синдроме рыбного запаха не описано. Ограничение в диете предшественников триметиламина ( карнитина и холина ) помогает только в отдельных случаях и трудно объяснимо с точки зрения молекулярно-генетических аспектов мутации. Описан непродолжительный эффект при назначении коротких курсов неомицина и метронидазола редуцирующих активность микрофлоры кишечника (Treacy et al.,1995).

В будущем возлагаются надежды на возможность генной терапии и ряд альтернативных подходов ( применение кишечных абсорбентов, воздействие на микрофлору кишечника, применение специальных искусственно созданных бактерий, назначение предшественников кофактора флавиновой монооксигеназы ). И, наконец, симптоматическое применение специальных средств личной гигиены.

References

Akerman BR, Forrest S. Chow I , Youil R. Knight M and Treacy EP (1999a) Two novel mutations of the FM03 gene in a proband with trimethylaminuria. Hum Mutat 13:376-379.

Akerman BR. Lemass H. Chow LM. Lambert DM, Greenberg C. Bibeau C, Mamer OA and Treacy EP (1999b) Trimethylaminuria is caused by mutations of the FM03 gene in a North American cohort. Mol Cenel Metab 6S:24-31.

AI-Waiz M, Ayesh R, Mitchell SC, Idle JR and Smith (1987) A genetic polymorphism of the N-oxidation of trimethyiamine in humans, Clin Pharmacol Ther 42:588-594.

AI-Waiz M, Ayesh R, Mitchell SC. Idle JR and Smith RL (1989) Trimethylaminuria: The detection of carriers using a trimethylamine load test. J Inherit Metab Dis 12:80-85.

Anon (1842) Remarkable symptom of disease and its spontaneous cessation. Lancet 1:885.

Arbuthnol J (1753) in Essay Concerning the Nature of Aliments, 3rd ed., pp 82-83, J. Tonson, London

Ayesh R, Mitchell SC. Zhang A and Smith RL (1993) The fish odour syndrome: Biochemical, familial and clinical aspects. Br J Med 307:655-657.

Bhamre S, Bhagwat SV. Shanker SK. Boyd MR and Ravindranath V (1995) Flavin-containing monooxygenase mediated metabolism of psychoactive drugs by human brain microsomes. Brain Res 672:276-2SO.

Bhamre S and Ravindranath V (1991) Presence of flavin-containing monooxygenase in rat brain, Boichem Pharmacol 42:44:-444.

Blumenthal I, Lealman GT and Franklyn PP (1980) Fracture of the femur, fish odour, and copper deficiency in a preterm infant. Arch Dis Child 55:229-231.

Danks DM, Hammond J. Schlesinger P. Faull K, Burke D and Halpem B (1976) Trimethylaminuria: Diet does not always control the fishy odour. N Engl J Med 295:962.

Dolphin C T, Janmohamed A. Smith RL, Shephard EA and Phillips IR (1997) Missense mutation in flavin-containing mono-oxygenase 3 gene. FM03, underlies fish-odour syndrome. Nat Genet 17:491-494.

EisenschimI C) (1948) in Without Fame; The Romance of a Profession, Herbert Jenkins Limited. London

Growdan JH, Cohen EL and Wurtmann KJ (1977) Huntington's disease: Clinical and chemical effects of choline administration Ann Neurol 1:418-422.

Higgins T. Chaykin S. Hammond KB and Humbert JR (1972) Trimethylamine N-oxide synthe­sis: A human variant, Biochem Med 6:392 -396.

Humbert JR, Hammond KB, Hathawav WE Marcoux JG and O'Brien D (1970) Trimethylamin­uria: The fish-odour syndrome. Lancet 2:770-771.

Lee CWG. Yu . Turner BB and Murray KE (1976) Trimethylaminuria: Fishy odors in children. N Engl J Med 295:937-938.

Lin J and Cashman JR (1997) Detoxication of tyramine by the flavin-containing monooxygenase: Stereoselective formation of the trans oxime. Chem Res Toxicol 10:842-852.

Mayatepek B and Kohlmuller D (1998) Transient trimethylaminuria in childhood. Acta Paediatr 87:1205-1207.

Mitchell SC (1996) The fish-odor syndrome. Perspect Biol Med 39:514-526.

Mitchell SC (1999) Trimethylaminuria: Susceptibility of the heterozygotes. Lancet 354:2164-2165.

Pearson AW and Butler EJ (1983) Effect of selective breeding and age on the ability of the domestic fowl (Gallus domestica) in oxidize trimethylamine. Comp Biochem Physiol 76c:67-74.

Pearson AW, Butler E.1. Curtis F, Fenwick GR, Hobson-Frohock A and Land DG (1979) Effect of rapeseed meal on hepatic trimehylamine oxidase activity in the domestic fowl in relation to egg taint. J Sci Food Agrie 30:291-298

Phillips IP, Dolphin CT. Clair P. Hadley MR. Hutt AJ, McCombie RR, Smith RL and Shephard LA (1995) The molecular biology of the flavin-containing monooxygenases of man. Chem Biol Interact 96;17 32.

Pidduck О (1858) Foetid breath. Lancet 1:439

Ruocco V. Florio M. Grimaldi Filioli F, Guerrera V and Prota G (1989) An unusual case of trimethylaminuria- Br J Dermatol 120:450-461. Shelley ED and Shelley WB (1984) Tlie fich odor syndrome: Trimethylanunuria. J Am Med Assoc 251:253-255.

Spellacy E;. Watts RWE and Goolamali SK (I979) Trimethylaminuria. J Inherit Metab Dis 2:85-88.

Thithapandha A (1997) A pharmacogenetic study of trimethylaminuria in Orientals. Pharmacogenetics 7:497-501.

Todd WA (1979) Psychosocial problems as the major complication of an adolescent with trimethylaminuria J Pediatr 94;936-937

Treacy E, Johnson D. Pitt JJ and Danks DM (1995) Trimethylaminuria, fish odour syndrome: A new method of detection and response lo treatment with metronidazole. J Inherit Metab Dis 18:306-312.

Treacy EP. Ackerman BR, Chow I.ML, Youil R, Bibeau C, Lin J, Bruce AG, Knight M, Danks DM. Cashman JR and Forrest SM (1998) Mutations of the flavin-containing monooxygenase gene (FM03) cause trimethylaminuria, a defect in detoxication. Hum Mol Genet 7:839-845.

Zhang AQ, .Mitchell SC and Smith Rl. (1996a) Discontinuous distribution of N-oxidation of dietary-derived trimethylamine in a British population, Xenobiotica 26:957-961.

Zhang AQ, Mitchell SC and Smith Rl. (1996b) Exacerbation of symptoms of fish-odour syndrome during menstruation, Lancet 348:1740-1741. Zschocke J. Kohlmueller D, Quak E. Meissner T, Hoffmann GF and Mayatepek E (1999) Mild trimethylaminuria caused by common variants in FM03 gene, Lancet 354:834-835.