Болезни органелл: нарушения пероксисом.
Organelle disease: peroxisomal disorders

Jutta Gartner
Eur J Pediatr (2000) 159 [Suppl 3]: S236-S239
e-mail: gaertnj@uni-duesseldorf.de

   Клеточные органеллы пероксисомы (П), идентифицированные впервые около 40 лет назад  Rhodin and De Duve (4, 24), представляют собой образования (от 0,1 до 1,5 микромикрон в диаметре), состоящие из матрикса, содержащего различные ферменты, который окружен однослойной мембраной. Пероксисомы присутствуют практически во всех клетках эукариот (13). Мембрана П. состоит из более чем 10 главных мембранных белков специфичных только для этих органелл. Матрикс представлен более чем 50 различными протеинами, в основном ферментами, которые метаболически высокоактивны и участвуют в ряде анаболических и катаболических процессов - в биосинтезе плазмалогенов, в детоксикации перекисей, в b-окислении жирных кислот, a-окислении фитановой кислоты и других процессах. Все белки П имеют ядерное кодирование, синтезируются на свободных полисомах в цитоплазме и имеют в своей первичной структуре сигнальные последовательности - peroxisomal targeting sequences (PTS) – PTS1 и PTS2.

   Нарушения структуры и функций П приводят к развитию ряда заболеваний. Пероксисомные болезни (ПБ) принято подразделять на две группы. Первая включает в себя ПБ, в основе которых лежит дефект одного белка, приводящий к нарушению одной метаболической функции. Сюда относят Х-сцепленную адренолейкодистрофию (АЛД), а также аутосомно-рецессивно наследующиеся дефицит тиолазы, болезнь Рефсума, глютаровую ацидурию 3 типа, гипероксалурию тип 1, дефицит ацил-КоА-оксидазы, дефицит бифункционального белка, акаталаземию, дефект мевалонаткиназы. Во вторую группу объединяют генетически гетерогенные нарушения биогенеза П. с дефицитом многих пероксисомных функций. Это синдром Цельвегера (СЦ), неонатальная АЛД, инфантильная болезнь Рефсума, ризомелическая точечная хондродистрофия и гиперпипеколовая ацидемия.

Дефекты одного белка: Х-сцепленная адренолейдистрофия

   Х-сцепленная АЛД является прототипом ПБ с дефектом одного белка и имеет наибольшую частоту – от 1:40 000 до 1:100 000 (6, 16). Поскольку первичный дефект блокирует одну из ступеней b-окисления очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК), то неметаболизированные ОДЦЖК накапливаются в ряде структур центральной нервной системы (ЦНС). Клинический фенотип вариабелен. Детская церебральная форма начинается в возрасте нескольких лет неврологической симптоматикой с признаками последующей нейродегенерации и смертью через несколько лет. Мягкий фенотип, известный как адреномиелонейропатия, характеризуется медленно развивающимся парапарезом с началом в раннем взрослом возрасте. Другие фенотипы могут ограничиваться только симптомами болезни Аддисона или быть асимптоматичными. Ген АЛД локализуется в Хq28 (18). Он кодирует мембрановстроенный АЛД-белок, являющийся членом комплекса АТФ-связанной кассеты (АСК) белков-транспортеров и одним из  четырех АСК-полутранспортеров. В модельной дрожжевой системе показано, что АЛД-белок в сочетании с другими транспортерами формирует функционирующий АСК-транспортер, осуществляющий импорт КоА-дериватов ОДЦЖК в пределы П (26). У всех исследованных пациентов с Х-сцепленной АЛД выявлены мутации гена АЛД (6), спектр которых определяет распределение изменений в доменах АЛД-белка и, тем самым, клиническую гетерогенность заболевания.

   Традиционые фармакологические приемы лечения Х-сцепленной АЛД, такие как масло Лоренцо или иммуносупрессия, оказались малоэффективными, а пересадка костного мозга дала положительный эффект у ограниченного количества пациентов (16,17). Обнадеживающие результаты получены с помощью фармакологической генотерапии с использованием веществ, усиливающих экспрессию функционально родственных генов, что может компенсировать пораженную функцию. Дают возможность надеяться недавно полученные данные о применении ловастатина и 4-фенилбутирата как агентов, восстанавливающих b-окисление ОДЦЖК в пределах П. (11, 28).

Дефекты  биогенеза  пероксисом

   Фенотипической парадигмой нарушений биогенеза П. является синдром Целльвегера (13). Клиническая картина синдрома включает в себя лицевые дизморфии и вовлечение в патологический процесс многих систем - ЦНС, печени, почек и костной ткани. Было показано, что при нарушениях биогенеза П. синтез белков матрикса осуществляется, однако будучи синтезированными в цитозоле белки в нем и обнаруживаются с помощью цитохимических методов.(25), что позволило предположить. что эти заболевания являются следствием дефектов импорта белков внутрь П.

   Исследования механизма сборки и пролиферации П., а также импорта белков внутрь П. показали, что в них принимают участие белки пероксины (РЕХ), мутации в генах которых были идентифицированы у пациентов с нарушениями биогенеза П. Так, пероксины РЕХ 16 и РЕХ19 участвуют в формировании мембраны П. РЕХ 5 и РЕХ7 играют роль циклических рецепторов, перенося белки матрикса из цитозоля внутрь П и перемещаясь обратно в цитозоль. При этом РЕХ5 переносит PTS1-содержащие белки, а РЕХ7 – PTS2-содержащие белки. Дефект любого из известных пероксинов приводит к нарушает  транспорта белков внутрь П. (3,7,21,23). Методами клеточного сокультивирования фибробластов от пациентов было обнаружено не менее 16 комплементационных групп нарушений биогенеза П. Комплементационная группа 1 наиболее представительна и содержит более половины нарушений биогенеза. Причиной возникновения заболеваний этой группы являются мутации в гене РЕХ1. Миссенс-мутация G843D является наиболее частой и обнаружена в 30% мутантных аллелей РЕХ1. Она была идентифицирована в 24 из 76 аллелей у пациентов из Америки и в 15 из 52 аллелей у немецких пациентов. Другая частая мутация РЕХ1 – c.2097-2098insT была выявлена у 22 из 76 аллелей у американских пациентов, но только у 5 из 52 пациентов из Германии. Мутация G843D обычно ассоциируется с мягкой формой заболевания, а инсерции и делеции с более тяжелыми ее вариантами.

   Реальных успехов в лечении нарушений биогенеза П. в настоящий момент не достигнуто, тем более что дизморфии и метаболические дефекты, характерные для этих заболеваний, возникают уже в период развития плода. Однако накопление сведений об их патогенезе неминуемо должно привести к сдвигам в этом вопросе.

References

1. Braverman N, Steel G, Obie C, Moser A, Moser H, Gould SJ, Valle D (1997) Human PEX7 encodes the peroxisomal PTS2 receptor and is responsible for rhizomelic chondrodysplasia punctata. Nat Genet 15: 369-376
2. Chang CC, Lee WH, Moser H, Valle D, Gould SJ (1997) Isolation of the human PEX12 gene, mutated in group 3 of the peroxisome biogenesis disorders. Nat Genet 15: 385-388
3. Collins CS, Gould SJ (1999) Identification of a common PEX1 mutation in Zeilweger syndrome. Hum Mutat 14: 45-53
4. De Duve С, Baudhuin P (1966) Peroxisomes (microbodies and related particles). Physiol Rev 46: 323-328
5. Dodt G, Braverman N, Wong C, Moser A, Moser HW, Watkins P, Valle D, Gould SJ (1995) Mutations in the PTS1 receptor gene, PXR1, define complementation group 2 of the peroxisome biogenesis disorders. Nat Genet 9: 115-125
6. Gartner J, Braun A, Holzinger A, Roerig P, Lenard HG, Roscher AA (1998) Clinical and genetic aspects of X-linked adrenoleukodystrophy. Neuropediatrics 29: 3-13
7. Gartner J, Preuss N, Brosius U, Biermanns M (1999) Mutations in PEX1 in peroxisome biogenesis disorders: G843D and a mild clinical phenotype. J Inherit Metab Dis 22: 311-313
8. Gould SJ, Keller GA, Hosken N, Wilkinson J, Subramani S (1989) A conserved tripeptide sorts proteins to peroxisomes. J Cell Biol 108: 16579-1664
9. Honsho M, Tamura S, Shimozawa N, Suzuki Y, Kondo N, Fujiki Y (1998) Mutation in PEX16 is causal in the peroxisome deficient Zeilweger syndrome of complementation group D. Am J Hum Genet 63: 1622-1630
10. Kemp S, Mooyer PAW, Bolhuis PA, van Geel BM, Mandel JL, Barth PG, Aubourg P, Wanders RJA (1996) ALDP expression in fibroblasts of patients with X-linked adrenoleukodystrophy. J Inherit Metab Dis 19: 667-674
11. Kemp S, Wei HM, Lu JF, Braiterman ГГ, McGuinness MC, Moser AB, Watkins PA, Smith KD (1998) Gene redundancy and pharmacological gene therapy: implications for X-linked adrenoleukodystrophy. Nat Med 4: 1261-1268
12. Lazarow PB, Fujiki Y (1985) Biogenesis of peroxisomes. Annu Rev Cell Biol 1:489-530
13. Lazarow PB, Moser HW (1995) Disorders of peroxisome biogenesis. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D (eds) The metabolic and molecular bases of inherited disease. McGraw-Hill, New York, pp 2287-2324
14. Liu Y, Bjorkman J, Urquhart A, Wanders RJA, Crane DI, Gould SJ (1999) Pexl3 is mutated in complementation group 13 of the peroxisome biogenesis disorders. Am J Hum Genet 65:621-634
15. Matsuzono Y, Kinoshita N, Tamura S, Shimozawa N, Hamasaki M, Ghaedi K, Wanders RJA, Suzuki Y, Kondo N, Fujiki Y (1999) Human PEX19: cDNA cloning by functional complementation, mutation analysis in a patient with Zeilweger syndrome, and potential role in peroxisomal membrane assem­bly. Proc Nati Acad Sci USA 96: 2116-2121
16. Moser HW (1997) Adrenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy. Brain 120: 1485-1508
17. Moser HW, Smith KD, Moser AB (1995) X-linked adreno­leukodystrophy. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D (eds) The Metabolic and molecular bases of inherited disease. McGraw-Hill, New York, pp 2325-2350
18. Mosser J, Douar AM, Sarde CO, Kioschis P, Fell R, Moser H, Poustka AM, Mandel JL, Aubourg P (1993) Putative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC transporters. Nature 361: 726-730
19. Motley AM, Hettema EH, Hogenhout EM, Brites P, ten Asbroek ALMA, Wijburg FA, Baas F, Heijmans HS, Tabak HF, Wanders RJA, Distel В (1997) Rhizomelic chondrodyspla­sia punctata is a peroxisomal protein targeting disease caused by a non-functional PTS2 receptor. Nat Genet 15: 377-380
20. Okumoto К, Shimozawa N, Kawai A, Tamura S, Tsukamoto T, Osumi T, Moser H, Wanders RJA, Suzuki Y, Kondo N, Fujiki Y (1998) PEX12, the pathogenic gene of group III Zeilweger syndrome: cDNA cloning by functional complemen­tation on a CHO cell mutant, patient analysis, and characteri­sation ofPexl2p. Mol Cell Biol 18: 4324-036
21. Portsteffen H, Beyer A, Becker E, Epplen C, Pawlak A, Kunau WH, Dodt G (1997) Human PEX1 is mutated in complemen­tation group 1 of peroxisome biogenesis disorders. Nat Genet 17: 449-452
22. Purdue РЕ, Zhang JW, Skoneczny M, Lazarow P (1997) Rhizomelic chondrodysplasia punctata is caused by deficiency of human PEX7, a homologue of the yeast PTS2 receptor. Nat Genet 15: 381-384
23. Reuber BE, Germain-Lee E, Collins CS, Morrell JC, Ameri-tunga R, Moser HW, Valle D, Gould SJ (1997) Mutations in PEX1 are the most common cause of the peroxisome biogenesis disorders. Nat Genet 17: 445-448
24. Rhodin J (1954) Correlation of ultrastructural organisation and function in normal and experimentally changed convoluted tubule cells of the mouse kidney. Aktiebologet Godvil, Sweden
25. Santos M, Imanaka T, Shio H, Small GM, Lazarow PB (1988) Peroxisomal membrane ghosts in Zeilweger syndrome - aber­rant organelle assembly. Science 239: 1536-1538
26. Shani N, Valle D (1998) Peroxisomal ABC transporters. Methods Enzymol 292: 753-776
27. Shimozawa N, Tsukamoto T, Suzuki Y, Orii T, Shirayoshi Y, Mori T, Fujiki Y (1992) A human gene responsible for Zeilweger syndrome that affects peroxisome assembly. Science 255: 1132-1134
28. Singh I, Pahan K, Khan M (1998) Lovastatin and sodium phenylacetate normalize the levels of very long chain fatty acids in skin fibroblasts of X-adrenoleukodystrophy. FEBS Lett 426:342-346
29. South S, Gould SJ (1999) Peroxisome synthesis in the absence of pre-existing peroxisomes. J Cell Biol 144: 255-266
30. Subramani S (1992) Targeting of proteins into peroxisomal matrix. J Membr Biol 125: 99-106
31. Swinkels BW, Gould SJ, Bodnar AG, Rachubinski RA, Subramani S (1991) A novel, cleavable peroxisomal targeting signal at the amino-terminus of the rat 3-ketoacyl-CoA thiolase. EMBO J 10: 3255-3262
32. Tsukamoto T, Miura S, Nakai T, Yokota S, Shimozawa N, Suzuki Y, Orii T, Fujiki Y, Sakai F, Akemi B, Yasumo H, Osumi T (1995) Peroxsiome assembly factor-2, a putative ATPase cloned by functional complementation on a peroxi­some deficient mammalian cell mutant. Nat Genet 11: 395-401
33. Warren DS, Morrell JC, Moser HW, Valle D, Gould SJ (1998) Identification ofPEXlO, the gene defective in complementation group 7 of the peroxisome biogenesis disorders. Am J Hum Genet 63: 347-359
34. Waterham HR, Titorenko VI, Swaving, GJ, Harder W, Veenhuis M (1993) Peroxisomes in the methyltrophic yeast Hansenula polymorpha do not necessarily derive from pre­existing organelles. EMBO J 12: 4785-4794
35. Yaraus T, Braverman В, Dodt G, Kalish JE, Morrell JC, Moser HW, Valle D, Gould SJ (1996) The peroxisome biogenesis disorder group 4 gene, PXAAA1, encodes a cytoplasmic ATPase required for stability of the PTS1 receptor. EMBO J 15: 2914-2923

                                                                                           Референт Кузьмичева Н.А.