Mulibrey  nanism – клинические  признаки  и  диагностические  критерии

Mulibrey nanism: clinical features and diagnostic criteria

N Karlberg, H Jalanko, J Perheentupa and M Lipsanen-Nyman

Journal of Medical Genetics 2004; 41:92-98

Correspondence to:
Dr M Lipsanen-Nyman
The Hospital for Children and Adolescents, University of Helsinki, 00029 HYKS, Finland; marita.lipsanen@hus.fi

http://jmg.bmjjournals.com/cgi/content/full/41/2/92

    Mulibrey nanism  ( muscle-liver-brain-eye nanism, MUL; OMIM #253250 ) – аутосомно-рецессивное заболевание с выраженной задержкой физического развития и поражением многих органов, впервые описанное в начале 70-х годов (1,2). В настоящее время нам известно о 110 больных, из которых 85 пациентов – из Финляндии. Cпорадические случаи заболевания известны в различных этнических группах (3-12).

   MUL является следствием мутаций TRIM 37 гена, картированного в районе 17q22-q23 (13). Известно пять различных мутаций (12,13): две из них финские (большая мутация - c.493-2A-G; малая мутация - c.2212delG), одна чешская (c.838-842delACTTT), одна американская (c.1346-1347insA) и одна турецкая (c.855_862delTGAATTAG). Функция экспрессируемого белка TRIM 37 гена и патогенетические механизмы заболевания неизвестны.

   В настоящий обзор включены все 85 пациентов из Финляндии диагностированные по оригинальным критериям авторов (2). Исследовалась ДНК у доступных 80 больных: 78 из них являлись гомозиготами по большой финской мутации и двое – компаундами по двум финским мутациям. Оставшиеся 5 пациентов умерли до проведения этого исследования. Однако исследование ДНК ближайших родственников 4-х из них позволило уточнить, что они являлись носителями большой финской мутации. ДНК происхождение одного пациента осталось неизвестным.

 Результаты

   Клинические данные 85 пациентов были проанализированы от рождения до момента диагностики заболевания. Возраст диагностики варьировал от 0,02 до 52 лет (средний возраст 2,1 г.). Треть больных была диагностирована до возраста 1 года и две трети – до возраста 5 лет.

 Беременность и роды

   Большинство беременностей протекали без осложнений, если не считать: преэклапсию (3 случая), анти-Rhesus иммунизацию (одна пара сибсов), гестационный диабет (1 сл.) и инфекцию varicella zoster (1 сл.). В 19 случаях (23%) во время беременности требовалось мониторирование по причине задержки физического развития плода. У 15 матерей (18%) в анамнезе отмечались выкидыши. Длительность беременности варьировала от 32 до 42 недель ( в среднем 39 недель) – 90% детей были рождены в срок. Роды осложнились только в 3-х случаях (нарастающая асфиксия плода) когда потребовалась срочное оперативное разрешение. Оценка по шкале Apgar через 5 минут составила 8 баллов (интервал 2-10 баллов).

 Период новорожденности ( Табл. 1 )

   У 81  новорожденного (95%) с MUL отмечалась низкая относительно гестационного срока масса (small for gestational age). Окружность головы новорожденного часто указывала на относительную макроцефалию.

 Табл.1 Проблемы периода новорожденности у 85 больных с Mulibrey nanism 

 Неонатальные проблемы

     Респираторные осложнения                                                                               31

          Необходимость вентиляции                                                                          20

          Цианоз во время плача                                                                                   15

     Трудности питания                                                                                              30

          Необходимость зондового питания                                                              17

     Подозрение на гидроцефалию                                                                              6

     Подозрение на сепсис                                                                                            6

     Аритмия                                                                                                                  1

Задержка физического развития                                                                              96

Инфекции

     Инфекции верхних дыхательных путей (менее 4-х в год)                                51

     Пневмонии                                                                                                             47

          Необходимость госпитализации                                                                     30

          Три и более пневмонии                                                                                   27

          Необходимость вентиляции                                                                            25

          Необходимость интубации                                                                              14

     Инфекции среднего уха (более 4-х в год)                                                            38

Трудности вскармливания                                                                                          50

     Синдром срыгивания                                                                                              39

     Трудности при сосании                                                                                          31

     Необходимость зондового кормления                                                                   31

     Поздний возрастной период перехода на твердую пищу                                    24

     Усталость при кормлении                                                                                       21

     Необходимость наложения гастростомы                                                                 6

Мышечная гипотония                                                                                                   46

Подозрение на гидроцефалию                                                                                      16

Гипогликемия                                                                                                                 15

Сердечная недостаточность                                                                                          11

Оздоровительные мероприятия в течении 1 года жизни                                           11

            вследствии инфекции                                                                                           9

            вследствии аспирации                                                                                         1

            вследствии аритмии                                                                                             1

Смерть в период новорожденности                                                                                5

            вследствии инфекции                                                                                        2,5

   Четырнадцати новорожденным потребовалось проведение оксигенации. Респираторный дистресс синдром диагностирован у трех пациентов – у двух из них отмечалась недоношенность. Поражение сердца наблюдалась только у одного ребенка с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта ( Wollf-Parkinson-White syndrome)  в виде атак пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии. У одной трети новорожденных наблюдались серьезные трудности вскармливания – у 14 из них потребовалось зондовое питание. Двенадцать пациентов были госпитализированы в возрасте от 14 до 55 дней по причине трудностей вскармливания или легочных осложнений.

 Период раннего детского возраста

   Задержка физического развития становится наиболее выраженной в течении первых 2-х лет жизни у 63 пациентов (74%).

   У половины больных отмечаются трудности связанные с питанием – треть пациентов нуждается в зондовом питании и пятерым больным потребовалось наложение гастростомы. Отмечена и высокая частота инфекций верхних дыхательных путей и инфекций среднего уха: почти у половины больных диагностирована пневмония в возрасте до 2-х лет. Эпизоды дыхательных расстройств вследствии инфекций отмечались у 25% детей. Девяти больным потребовалась восстановительная терапия (Табл.1). У четырех и пяти детей отмечалась сердечная недостаточность в возрасте 1 года и 2 лет, соответственно – четверо из этих пациентов скончались.

   Умеренная мышечная гипотония отмечалась почти у половины детей, а сочетание задержки моторного и речевого развития – почти у трети больных. Возраст начала «первых шагов» варьировал от 0,8 до 2,6 лет ( в среднем 1,2 года ), а возраст первых слов от 0,9 до 3,1 лет ( в среднем 1,3 года ). Умеренно гидроцефальная форма черепа с лобными буграми и аномально увеличенными родничками явилась основанием для подозрения на гидроцефалию у 15% пациентов. 

Симптомы заболевания на момент диагностики

Клинические признаки

   На момент диагностики практически у всех детей, кроме четырех (96%) отмечалось снижение роста. Практически у всех детей было грацильное телосложение с относительной макроцефалией, тонкими конечностями с относительным проксимальным укорочением и узкими плечами. Характерное треугольное лицо с высоким и широком лбом, низкой переносицей присутствовало более чем в 90% случаев, скафоцефалия отмечалась более чем у 80% пациентов (Табл.2)

 Таблица 2. Фенотипические признаки у 85 пациентов с Mulibrey nanism 

 Голова

    Характерное лицо: треугольное лицо, высокий и широкий                               90

       лоб; низкая переносица и телекант

    Скафоцефалия                                                                                                          80

    Гипоплазия языка                                                                                                    80

    Низко расположенные и ротированные ушные раковины                                 54

    Неправильный рост зубов                                                                                      50

    Высокая граница роста волос                                                                                45

    Широко открытые роднички и швы у новорожденного                                     37

    Аномально широкий метопический шов лба                                                       31

    Незаращение неба                                                                                                     2

Туловище

    Тонкие конечности                                                                                                  99

    Поясничный лордоз                                                                                                 96

    Общая грацильность                                                                                                95

    Узкие плечи                                                                                                              94

    Уменьшенный торакальный угол                                                                           94

    Бочкообразное туловище                                                                                         92

    Сосудистые невусы кожи                                                                                        65

             Гипоплазия ягодичных мышц                                                                        52

    Конституция

             Относительное укорочение конечностей                                                      90

             Относительное увеличение головы                                                               81

             Относительно увеличенные кисти и стопы                                                  67

     Пятнадцать пациентов (18%) имели симптомы поражения сердца (Табл.3).

Десять из них сооответствовали критериям застойной сердечной недостаточности и четверым потребовалость проведение перикардиэктомии. Одной пациентке эта процедура была проведена в возрасте 32 лет ( за 12 лет до подтверждения диагноза MUL). У 18 больных (15%) диагностированы структурные аномалии сердца (Таб.3)

    У тридцати восьми пациентов (45%) отмечалась гепатомегалия и у шести из них диагностирована опухоль печени. Опухоль Вильмса была обнаружена у 2-х пациентов до подтверждения диагноза MUL. У этих пациентов отмечалась гематурия и пальпаторно патологическая абдоминальная масса была единственным симптомом неоплазии. Аномалии почек и гениталий диагностированы у 18% и 9% пациентов, соответствено (Табл.3).

    Необычность голоса проявляется в виде тонкого голоса у детей раннего возраста и резкого огрубления в период полового созревания практически у всех пациентов. Характерные глазные симптомы (16), в виде желтых пятен средней периферии глазного дна, отмечались у 80% больных. Дополнительными симптомами являлись: гипопигментация сетчатки и кластерное распределение пигмента на сетчатке. Две трети больных имели сосудистые невусы на коже, в основном – нижних конечностей (80%). 

Рентгенологические признаки

     Практически у всех пациентов отмечались характерные признаки в виде тонких длинных трубчатых костей с утолщенным кортикальным слоем и сужением костномозгового канала и необычным строением турецкого седла  - узкое турецкое седло в виде буквы “J ” ( J shaped ). Более чем у половины больных отмечался истинный гипертелоризм. Орбитальные ямки латерально ротированы. Фиброзная дисплазия диагностирована у 15% пациентов и локализовалась,  в основном, в длинных трубчатых костях нижних конечностей. У шестерых больных фиброзная дисплазия диагностирована в виде множественного поражения костей (от 2-х до 4-х поражений у одного больного). Асимметрия скелета наблюдалась у 17 пациентов (20%), из которых две трети приходилось на проявления в виде укорочения вследствии фиброзной дисплазии. У 12 пациентов выявлялось увеличение границ сердца при рентгенологическом исследовании. 

                                                      Признаки в различных возрастных группах

                                                            < 1 г             1-5 лет                > 5 лет             Частота

 СЕРДЦЕ

    Признаки поражения сердца          6                    4                           5                       18

       Кардиомегалия                              4                    2                          6                        14

       Диспноэ                                         4                    1                           5                       12

       Расширенные вены нижней

           части тела                                  3                     1                          5                        11

    Структурные аномалии                  6                      2                          4                       15

       ДМПП                                            3                     1                           2                        8

       ДМЖП                                           1                      1                          2                         5

       Открытый артер.проток               2                     0                           0                        3

   Сердечная недостаточность            4                      1                           5                      12

   Перикардиальная обструкция         2                      1                           2                        6

ПЕЧЕНЬ

   Гепатомегалия                                 16                      9                         13                      45

   Гепатоспленомегалия                       4                      1                           4                      11

   Асцит                                                  3                      0                           6                      11

   Опухоль печени                                 2                      2                           2                        9

МОЧЕПОЛОВАЯ система

   Аномалии почек                                 4                      4                          6                       18

        Гидронефроз                                  2                      0                          3                         6

        Аномалии положения почек        1                      1                           2                        5

        Гипоплазия почек                         1                       2                          1                         5

        Подковообразная почка                1                      1                           0                        2

  Аномалии муж.гениталий*

        Крипторхизм                               1/13                 3/15                        1/11                    6

  Аномалии жен.гениталий#

        Гиперплазия половых губ          0/16                 1/14                        0/16                    1

        Выступающий клитор                0/16                 1/14                        1/16                    2

  Опухоль Вильмса                                 0                      1                            1                       3

  Доброкачественная опухоль почки    1                      0                            1                       3

НЕРВНАЯ СИСТЕМА

  Желтые пятна глазного дна                20                    17                          24                    79

  Мышечная гипотония                         23                    19                          15                    68

  Увеличенные мозговые желудочки

     и базальные цистерны                     16                    13                            8                     44

  Задержка речевого развития                7                      9                            5                      30

  Задержка моторного развития             5                      9                            6                      29

КОЖНЫЕ ПОКРОВЫ

·        пациенты мужского пола (n=39); # пациенты женского пола (n=46)

·        ДМПП – дефект межпредсердной перегородки

 Лабораторные признаки

    Почти у половины пациентов отчетливо повышены уровни сывороточных аминотрансфераз. Содержание гемоглобина, кол-во лейкоцитов и тромбоцитов, глюкоза, кислотно-щелочное равновесие, концентрация электролитов и креатинина было в пределах нормы у большинства больных. 

ДИСКУССИЯ

   Диагноз MUL должен быть проведен в течении первых месяцев жизни у новорожденных с уменьшенной массой при рождении и последующей отчетливой задержкой физического развития в сочетании с необычным фенотипом. Наиболее близок по фенотипическим проявлениям синдром Рассела-Сильвера, однако при этом синдроме не наблюдается характерных изменений глазного дна и патогномоничных изменений турецкого седла. Также не отмечается при синдроме Рассела-Сильвера таких проявлений как гепатомегалия и обструктивный перикардит или кардиомиопатия, фиброзная дисплазия (20-22).

   Локализация протеина (гена TRIM 37) в пероксисомах , по-мнению авторов, делает сходным поражения внутренних органов при MUL с пероксисомными заболеваниями (в частности, с болезнью Рефсума).

   Основные лечебные мероприятия при MUL направлены на преодоление проблем связанных с кормлением детей раннего возраста и профилактикой инфекций. Патологии иммунной системы не обнаружено, поэтому причина частых инфекций и пневмоний при этом заболевании остается неизвестной, хотя значение аспирационных пневмоний остается неуточненной. При патологоанатомическом исследовании двух пациентов (материал авторов статьи) была обнаружена гипоплазия надпочечников. На основании собственных данных авторами предложены диагностические критерии Mulibrey nanism (Таблица 4). 

Таблица 4. Диагностические критерии Mulibrey nanism ( для диагноза достаточно три главных признака в сочетании с одним малым признаком, или два главных признака в сочетании с тремя малыми признаками) 

ГЛАВНЫЕ  ПРИЗНАКИ

   Задержка физического развития ( A, B или С )

      А) внутриутробная задержка роста с феноменом “catch up growth”                     95

      B) рост пациента на 2,5 стандартных отклонения ниже популяционного        94

      С) рост взрослого на 3,0 стандартных отклонения ниже популяционного       90

   Характерные рентгенологические признаки ( А или B )

      А) тонкие длинные трубчатые кости с утолщение кортикального слоя и

           сужением костномозгового канала                                                                    93

      В) узкое и характерное турецкое седло ( J-shaped )                                               89

   Характерные черепно-лицевые признаки

      Скафоцефалия, треугольное лицо, высокий и широкий лоб, низкая

      переносица и телекант                                                                                             90

   Характерные изменения глазного дна

      Желтые пигментации средней периферии сетчатки                                             79

   Mulibrey nanism у сибсов                                                                                              17

МАЛЫЕ  ПРИЗНАКИ

   Необычно высокий голос у ребенка                                                                          96

   Гепатомегалия                                                                                                              70

   Сосудистые невусы кожных покровов                                                                      65

REFERENCES

1. Perheentupa J, Autio S, Leisti S, Tuuteri L, Raitta C. Mulibrey nanism: dwarfism with muscle, liver, brain and eye involvement. Acta Pediatr Scand 1970;59 (Suppl 206) :74–5.

2. Perheentupa J, Autio S, Leisti S, Raitta C, Tuuteri L. Mulibrey nanism, an autosomal recessive syndrome with pericardial constriction. Lancet 1973;2:351–55

3. Thoren C. So-called Mulibrey nanism with pericardial constriction. Lancet 1973;29:731.

4. Cumming GR, Kerr D, Ferguson CC. Constrictive pericarditis with dwarfism in two siblings (mulibrey nanism). J Pediatr 1976;88:569–72.

5. Voorhess ML, Husson GS, Blackman MS. Growth failure with pericardial constriction. The syndrome mulibrey nanism. Am J Dis Child 1976;130:1146–8.

6. Similä S, Timonen M, Heikkinen E. A case of mulibrey nanism with associated Wilms’ tumor. Clin Genet 1980;17:29–30.

7. Sanchez-Corona J, Moran-Vazquez O, Rivera H, Hernandes A, Serrano-Lucas JI, Ocampo-Campos R, Lasso-Avalos L, Maria-Cantus J. Mulibrey nanism in a Mexican child. Bol Med Hosp Infant Mex 1983;40:45–8.

8. Cotton JB, Rebelle C, Boiso A, Ladreyt-Ponchon JP, Maillet J. Familial intrauterine nanism with constrictive pericarditis, the MuLiBrEy syndrome. Pediatrie 1988;43:197–203

9. Haraldsson A, van der Burgt CJ, Weemaes CM, Otten B, Bakkeren JA, Stoelinga GB. Antibody deficiency and isolated growth hormone deficiency in a girl with Mulibrey nanism. Eur J Pediatr 1993;152:509–12.

10. Lapunzina P, Rodriguez JI, de Matteo E, Gracia R, Moreno F. Mulibrey nanism: three additional patients and a review of 39 patients. Am J Genet 1995;55:349–55.

11. Seemanova E, Bartsch O. Mulibrey nanism and Wilms’ tumor. Am J Med Genet 1999;85:76–8

12. Jagiello P, Hammans C, Wieczorek S, Arning L, Stefanski A, Strehl H, Epplen JT, Gencik M. A novel splice site mutation in the TRIM37 gene causes Mulibrey nanism in a Turkish family with phenotypic heterogeneity. Hum Mut 2003;21:630–35.

13. Avela K, Lipsanen-Nyman M, Idänheimo N, Seemanova E, Rosengren S, Mäkelä TP, Perheentupa J, de la Chapelle A, Lehesjoki AE. Gene encoding a new RING-B-box-Coiled-coil protein is mutated in mulibrey nanism. Nat Genet 2000;25:298–301

14. Lehesjoki AE, Reed VA, Mark Gardiner R, Greene ND. Expression of MUL, a gene encoding a novel RBCC family ring-finger protein, in human and mouse embryogenesis. Mech Dev 2001;108:221–5

15. Kallijärvi J, Avela K, Lipsanen-Nyman M, Ulmanen I, Lehesjoki AE. The TRIM37 gene encodes a peroxisomal RING-B-box-Coiled-coil protein: Classification of mulibrey nanism as a new peroxisomal disorder. Am J Hum Genet 2002;70:1215–28.

16. Raitta C, Perheentupa J. Mulibrey nanism; an inherited dysmorphic syndrome with characteristic ocular findings. Acta Ophtalmol Suppl 1974;123:162–71.

17. Myllärniemi S, Koski K, Perheentupa J. Craniofacial and dental study of mulibrey nanism. Cleft Palate J 1978;15:369–77.

18. Albertsson-Wikland K, Karlberg J. Natural growth in children born small for gestational age with and without catch-up growth. Acta Pediatr 1994;83 (Suppl 399) :64–70.

19. Hokken-Koelega ACS, De Ridder MAJ, Lemmen RJ, Den Hartog H, De Muinck Keizer-Schrama SMPF, Drop SLS. Children born small for gestational age: Do they catch up? Pediatr Res 1995;38:267–71.

20. Escobar V, Gleiser S, Weaver DD. Phenotypic and genetic analysis of the Silver-Russell syndrome. Clin Genet 1978;13:278–88.

21. Price SM, Stanhope R, Garrett C, Preece MA, Trembath RC. The spectrum of Silver-Russell syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria. J Med Genet 1999;36:837–42

22. Hannula K, Kere J, Pirinen S, Holmberg C, Lipsanen-Nyman M. Do patients with maternal uniparenteral disomy for chromosome 7 have a distinct mild Silver-Russell phenotype? J Med Genet 2001;38:273–8

23. Hitchins MP, Stainer P, Preece MA, Moore GE. Silver-Russell syndrome: a dissection of the genetic aetiology and candidate chromosomal regions. J Med Genet 2001;38:810–19.

24. Leys D, Petit H, Bonte-Adnet C, Millaire A, Fourrier F, Dubois F, Rosseaux M, Ducloux G. Refsum’s disease revealed by cardiac disorders. Lancet 1989;1:621.

25. Tuuteri L, Perheentupa J, Rapola J. The cardiopathy of mulibrey nanism, a new inherited syndrome. Chest 1974;65:628–31

26. Lipsanen-Nyman M, Perheentupa J, Rapola J, Sovijärvi A, Kupari M. Mulibrey heart disease: Clinical manifestations, long-term course and results of pericardiectomy in a series of 49 patients born before 1985. Circulation 2003;107:2810–15.

27. Tuchman DN. Dysfunctional swallowing in the pediatric patient: clinical considerations. Dysphagia 1988;2:203–8.

28. Selley WG, Ellis RE, Brooks WA. Coordination of sucking, swallowing and breathing in the newborn: its relationship to infant feeding and normal development. Br J Disord Commun 1990;25:311–27

29. Stevenson RD, Allaire JH. The development of normal feeding and swallowing. Pediatr Clin North Am 1991;38:1439–53

                                                                           Референт – Солониченко В.Г.

                                                                           На сайте от 16 февраля 2004 г.