Диагностика и лечение митохондриальных болезней.

Diagnosis and Management of Mitochondrial Diseases

Lynette Gillis, MD, and Edvard Kaye, MD

Pediatric Clinic of North America (Pediatric Gastroenterology and Nutrition)

2000, volume 49, number 1, pages 203-219

 Lynette Gillis, MD Section of Biochemical Genetics Department of Human Genetics and Molecular Biology Children's Hospital of Philadelphia 3th and Civic Center Boulevard, 9th Floor Philadelphia, PA 19104

Митохондриальные болезни (МБ), в основе которых лежат нарушения метаболизма энергии, включают в себя несколько групп заболеваний (10,40,55). Настоящий обзор рассматривает одну из групп МБ - дефекты ферментов дыхательной цепи. Каждая клетка организма содержит от нескольких сотен до тысяч органелл - митохондрий, содержащих от 2 до 10 кольцевых молекул митохондриальной ДНК (мтДНК), способных к репликации, транскрипции и трансляции независимо от ядерной ДНК (яДНК). Митохондрия является отдельной единицей, способной к самовоспроизведению. В составе митохондрий мтДНК наследуется по материнской линии.

Одновременно в клетке могут сосуществовать нормальный (дикий) и мутантный типы мтДНК, что принято обозначать термином гетероплазмия. Оба типа мтДНК в процессе деления клетки распределяются случайным образом между дочерними клетками. Поэтому в последующих поколениях часть клеток будет обладать только нормальной мтДНК, часть – только мутантной, а третья часть - и тем и другим типом мтДНК.

Информативная плотность мтДНК высока, а избыточность, характерная для яДНК, отсутствует. Поэтому интенсивность мутационного процесса мтДНК значительно выше, чем в яДНК, а отсутствие интронов приводит к тому, что мутации локализуются в кодирующих последовательностях мтДНК (30). Отсутствие гистонов и эффективной системы репарации делает мтДНК более уязвимой в отношении воздействия свободных радикалов кислорода, образующихся в процессе окислительного фосфорилирования, что является вкладом в нейродегенеративные процессы и процессы старения (80).

Основная функция митохондрии, производство клеточной энергии, осуществляется дыхательной цепью. Дыхательная цепь локализуется во внутренней мембране митохондрии и включает в себя пять мультиферментных комплексов (с I по Y), каждый из которых в свою очередь состоит из нескольких десятков субьединиц. Комплексы I-Y имеют двойное кодирование, поскольку часть субъединиц (меньшая), кодируется генами, локализующимися в мтДНК, тогда как большая часть субъединиц кодируется генами ядерной ДНК (яДНК). Конечным результатом окислительного фосфорилирования, происходящего в комплексах I-Y, является производство энергии - синтез АТФ(66). Дефекты ферментов дыхательной цепи приводят к уменьшению синтеза АТФ.

Частоту дисфункции дыхательной цепи оценивают от 1 на 5-10 тысяч до 4-5 на 100 тысяч новорожденных (2). Клинически эти нарушения могут реализовываться в виде любой симптоматики в любом органе и ткани, в любом возрасте, а вследствии двойного кодирования компонентов мультиферментных комплексов, могут иметь любой тип наследования 42). Гетерогенность симптоматики затрудняет клиническую диагностику этих заболеваний (12,30,33,34,42,43,50,67,70). Необходимость исключать их возникает при наличии мультисистемных проявлений, которые не укладываются в обычный диагноз.

Первоначально МБ рассматривали как нервно-мышечную патологию или как митохондриальные энцефаламиелопатии. Нервно-мышечная патология обычно бывает представлена судорогами, деменцией, атаксией, оптической нейропатией, ретинопатией, нейросенсорнуой глухотой, периферической нейропатией, миопатией. Однако показано, что около 33% пациентов с МБ имеют нормальный интеллект и отсутствие нервно-мышечных проявлений (42,50).

Наиболее энергозависимыми, а потому уязвимыми являются мозг, сердце, скелетные мышцы, сенсорные органы, почечные канальцы, эндокринная система, печень, костный мозг и желудочно-кишечный (ЖК) тракт (30).

Сердечная патология при МБ в большинстве случаев представлена кардиомиопатией и дефектами проводимости, эндокринопатии - гипогликемией и сахарным диабетом. Часто встречается синдром Фанкони, а дисфункция костного мозга может быть в виде сидеробластической анемии.

Разнообразные ЖК проявления - анорексия, синдром циклической рвоты, дисфагия, хроническая диаррея, атрофия ворсинок, хроническая псевдообструкция кишечника, нарушения перистальтики, панкреатическая дисфункция и др. характерны для многих МБ. Но наиболее часто ЖК проявления ассоциированы с синдромом Пирсона (СП) и митохондриальной нейрогастроинтестициальной энцефаломиелопатии (МНГИЭМП). Отмечена и патология печени - гепатомегалия начиная с новорожденности (15,72), желтуха, недостаточность функции печени (18,28,40,71,73).

Синдром Пирсона (СП), для которого характерными признаками считают упорную сидеробластическую анемию с вакуолизацией эритроидных и миелоидных предшественников и дисфункцию поджелудочной железы, был описан Pearson в 1979 г. (53). Пациенты могут иметь зависимую от переливаний крови макроцитарную анемию с нейтропенией и тромбоцитопенией. Как и в случае других МБ в основе мультиорганного патологического процесса при СП лежат делеции мтДНК (31,41,44,45 65,78). Фенотип и клиническое течение определяются долей аномальной мтДНК (гетероплазмия). Биопсия скелетных мышц обнаруживает наличие характерных рваных красных волокон и другие аномалии ультраструктуры волокон.

У большинства пациентов отмечают вовлечение в патологический процесс поджелудочной железы, сочетающееся иногда с инсулинзависимым сахарным диабетом. Панкреатическая недостаточность может иметь следствием хроническую диаррею и задержку развития. В образцах поджелудочной железы, полученных аутопсией, показаны уменьшение размеров и количества островков, фиброз и ацинарная атрофия. В дальнейшем патология ЖК тракта продолжается в форме нарушения перистальтики кишечника, рвоты, гастропареза и псевдообструкции. Отмечают недостаточность функции печени, стеатоз, гемосидероз, цирроз (39). Посмертное исследование выявляет портальную дилятацию, фиброз, холестаз и гепатоцеллюлярный гемосидероз (19).

Лабораторное исследование показывает наличие лактатацидоза, комплексную органическую ацидурию, повышение содержания гемоглобина F и увеличение активности аденозиндезаминазы (26). В период новорожденности - гипотония, гипогликемия, тяжелый лактатацидоз в отсутствии анемии (13). Повышенное соотношение лактат/пируват в плазме и аномалии ОФ (oxidative phosphorilation) в лимфоцитах подтверждает митохондриальную природу болезни (61).

У пациентов с СП обнаруживают перестройки мтДНК, в большинстве случаев крупные делеции (59). Аномалии митохондриального генома были обнаружены во всех тестированных тканях, что подтверждает мультисистемность МБ (13,60). Клиническая тяжесть заболевания не зависит от количества делетированного материала и протяженности делеции мтДНК (13).

Большинство пациентов не достигают возраста 4-х лет. У пациентов, проживших несколько лет, в дальнейшем развиваются признаки синдрома Кернса-Сейра (Kearns-Sayre syndrome) с энцефаломиелопатической офтальмоплегией, пигментной ретинопатией и церебеллярным синдромом (37). Считают, что СП и синдром Кернса-Сейра имеют общий патогенетический механизм. Различие фенотипов может определяться первоначальнным количеством делетированной мтДНК и селекцией против нее в различных тканях.

Мультисистемный синдром с вовлечением мышц, периферической и центральной нервной системы, а также ЖК тракта, описанный впервые в 1983г., приобрел свое окончательное название – МНГИЕМ - в 1994 году (3,9,23,25,68,74). Для заболевания характерна прогрессирующая внешняя офтальмоплегия, птоз, периферическая сенсорномоторная нейропатия, мышечная слабость и лейкоэнцефалопатия с диффузными изменениями белого вещества, выявляемыми с помощью МРТ. Со стороны ЖК тракта отмечают тошноту, рвоту, боли, диаррею, сниженную перистальтику кишечника. Хроническая псевдообструкция в сочетании с гастропарезом имеет результатом замедление продвижения содержимого кишечника (51,52).

Хотя в названии зоболевания не упомянута офтальмоплегия, ее отмечают у большинства пациентов, также как и тугоухость (1,3,23,51). В дополнение к тому – атрофия зрительного нерва, сенсорномоторная полинейропатия, а также периферическая нейропатия. Средняя продолжительность жизни 37 лет (26,58).

Исследование свежезамороженных скелетных мышц показывает наличие рваных красных волокон, аномальных митохондрий и выявляет дефицит активности ферментов дыхательной цепи. Молекулярно-генетический анализ выявляет множественные делеции мтДНК и частичное истощение митохондриального генома (38,64,74). Ген, ассоциированный с МНГИЭМ и картированный на хромосоме 22q13.32-qter, кодирует тимидинфосфорилазу (ТФ), которая участвует в ангиогенезе, клеточном тропизме и обеспечивает тимидином синтез мтДНК (22,48). Показано, что при МНГИЭМ активность ТФ резко снижена, а концентрация тимидина в плазме повышена двадцатикратно (49), что приводит к дисбалансу пула нуклеотидов митохондрии. Поскольку скорость репликации мтДНК высока, то дисбаланс нуклеотидов оказывается витальным для митохондриального генома (27).

Предполагается, что МНГИЭМ наследуется аутосомно-рецессивно и относится к группе болезней, обозначаемых как дефекты межгеномного взаимодействия, нарушения мтДНК есть результат мутации яДНК (24).

Перечень диагностических тестов, применяемых в случае необходимости исключения МБ, включает в себя следующее:

Каждый из вышеперечисленных тестов не является абсолютным. Необходима их комплексная оценка со многими повторами в сочетании с клиническими данными. Нормальный уровень лактата в плазме и в спинномозговой жидкости не исключают МБ.

Лечение МБ, несмотря на 15-тилетний эмпирический опыт, остается не всегда решенной проблемой. К настоящему моменту сложились следующие принципы лечения МБ:

Убихинон ( Ubiquinone - коэнзим Q10), естественный компонент дыхательной цепи, педиатрическая доза 4,5 мг/кг/день перорально (58);

Идебенон (аван) – Idebenone (Avan), антиоксидант, структурно подобен коэнзиму Q10. Известен лечебный эффект при митохондриальных кардиомиопатиях и при кардиомиопатии при атаксии Фридрейха (62). Доза для взрослых 90 мг/день, хотя известна и более высокая дозировка до 225 мг/день (35). Педиатрическая доза 5 мг/кг/день перорально (35,58);

Тиамин, кофактор ферментативных реакций. Имеет благоприятное действие (300 мг/день) на баланс лактата и пирувата при синдроме Кернса-Сейра (21);

Рибофлавин (витамин В2), кофактор электронного транспорта, эффективен при дефекте комплекса I и MELAS. Педиатрическая доза 50-200 мг/день перорально (66);

Менадион ( menadione - витамин К3), возможные осложнения при применении – гемолитическая анемия, гипербилирубинемия и kernicterus у новорожденных. Педиатрическая доза 1,1-1,5 мг/кг/день (66).

Аскорбиновая кислота, педиатрическая доза 57 мг/кг/день перорально. Витамин С противопоказан при наличии нефролитиаза (мочекаменная болезнь);

Витамин Е, педиатрическая доза 200-400 IU/день.

1. Anuras S, Mitros FA, Nowak TV, et al: A familial visceral myopathy with external ophthalmoplegia and autosomal recessive transmission. Gastroenterology 84:346-353,1983

2. Applegarth DA, Toone JR, Lowry RB: Incidence of inborn errors of metabolism in British Columbia, 1969-19%. Pediatrics 105:el0, 2000

3. Bardosi A, Creutzfeldt W, DiMauro S, et al: Myo-, neuro-, gastrointestinal encephalo-pathy (MNGIE syndrome) due to partial deficiency of cytochrome-c-oxidase. A new mitochondrial multisystem disoider. Acta Neuropathol 74:248-258,1987

4. Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF: Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 346:1458-1463,1995

5. Bernes SM, Badno C, Prezant TR, et al: Identical mitochondrial DNA deletion in mother with progressive external ophthalmoplegia and son with Pearson marrow-pancreas syndrome. J Pediatr 123:598-602,1993

6. Boles KG, Williams JC: Mitochondrial disease and cyclic vomiting syndrome. Dig Dis Sci 44(suppl):103-l07, 1999

7. Brown NS, Bicknell R: Thymidine phosphorylase, 2-deoxy-D-ribose and angiogenesis. Biochem J 334:1-8,1998

8. Campos Y, Martin MA/ Caballero C, et al: Single large-scale mitochondrial DNA deletion in a patient with encephalopathy, cardiomyopathy, and prominent intestinal pseudo-obstruction. Neuromuscul Disord 10:56-58, 2000 8a. Center for Molecular Medicine, Emory University: MITOMAP: A Human Mitochon­drial Genome Database [online], Atlanta, Center for Molecular Medicine, Emory University, 2001. Available: http://www.gen.emory.edu/mitomap.html [September 4, 2001]

9. Cervera R, Bruix J, Bayes A, et al: Chronic intestinal pseudoobstruction and ophthalmoplegia in a patient with mitochondrial myopathy. Gut 29:544-547, 1988

10. Chinnery PF, Howell N, Andrews RM, et al: Mitochondrial DNA analysis: Polymor­phisms and pathogenidty. J Med Genet 36:505-510, 1999

11. Chinnery PF, Jones S, Sviland L, et al: Mitochondrial enteropathy: The primary pathology may not be within the gastrointestinal tract. Gut 48:121-124, 2001

12. Christodoulou J: Genetic defects causing mitochondrial respiratory chain disorders and disease. Hum Reprod 15(suppl 2):28-43, 2000

13. Cornier V, Rotig A, Quartino AR, et al: Widespread multi-tissue deletions of the mitochondrial genome in the Pearson marrow-pancreas syndrome. J Pediatr 117:599-602,1990

14. Cormier-Daire V, Bonnefont JP, Rustin P, et al: Mitochondrial DNA rearrangements with onset as chronic diarrhea with villous atrophy. J Pediatr 124:63-70, 1994

15. Cormier-Daire V, Chretien D, Rustin P, et al: Neonatal and delayed-onset liver involve­ment in disorders of oxidative phosphorylation. J Pediatr 130:817-822, 1997

15a. DiMauro S: Mitochondrial encephalomyopathies: Where next? Acta Myologica 19:181-191, 2000

16. DiMauro S, Bonilla E, Davidson M/ et al: Mitochondria in neuromuscular disorders. Biochim Biophys Acta 1366:199-210, 1998

17. Gibson KM, Bennett MJ, Mize CE, et al: 3-Methylglutaconic aciduria associated with Pearson syndrome and respiratory chain defects. J Pediatr 121:940-942, 1992

18. Goncalves I, Hermans D, Chrenen D, et al: Mitochondrial respiratory chain defect:

A new etiology for neonatal cholestasis and early liver insufficiency. J Hepatol 23:290-294,1995

19. Gurakan B, Ozbek N, Varan B, et al: Fatal acidosis in a neonate with Pearson syndrome. Turk J Pediatr 41:361-364,1999

20. Haftel LT, Lev D, Barash V, et al: Familial mitochondrial intestinal pseudo-obstruction and neurogenic bladder. J Child Neurol 15:386-389, 2000

21. HC L: Correction of increased plasma pyruvate and plasma lactate levels using large doses of thiamine in patients with Keams-Sayre syndrome. Arch Neurol 38:469,1981

22. Hirano M, Garcia-de-Yebenes }, Jones AC, et al: Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyelopathy syndrome maps to chromosome 22ql3.32-qter. Am J Hum Genet 63:526-533, 1998

23. Hirano M, Silvestri G, Blake DM, et al: Mitochondrial neurogastrointestinal encepha-lomyopathy (MNGIE): Clinical, biochemical, and genetic features of an autosomal recessive mitochondrial disorder. Neurology 44:721-727,1994

24. Hirano M, Vu TH: Defects of mtergenomic communication: Where do we stand? Brain Pathol 10:451-461, 2000

25. lonasescu V, Thompson SH, lonasescu R, et al: Inherited ophthalmoplegia with intestinal pseudo-obstruction. ) Neurol Sd 59:215-228,1983

26. Jakobs C, Danse P, Veennan AJ: Organic adduria in Pearson syndrome. Eur J Pediatr 150:684,1991

27. Julias JG, Pathak VK: Deoxyribonucleoside triphosphate pool imbalances in vivo are associated with an increased retroviral mutation rate. ) Virol 72:7941-7949,1998

28. Kaplowitz N: Mechanisms of liver cell injury. J Hepatol 32:39-47, 2000

29. Kaukonen JA, Amati P, Suomalainen A, et al: An autosomal locus predisposing to multiple deletions of mtDNA on chromosome 3p. Am J Hum Genet 58:763-769,1996

30. Kerr DS: Protean manifestations of mitochondrial diseases: A minireview. J Pediatr Hematol Oncol 19:279-286,1997

31. Kleinie S, Wiesmann U, Superti-Furga A, et al: Detection and characterization of mitochondrial DNA rearrangements in Pearson and Kearns-Sayre syndromes by long PCR. Hum Genet 100:643-650,1997

32. Krahenbuhl S, Kleinie S, Henz S, et al: Microvesicular steatosis, hemosiderosis and rapid development of liver cirrhosis in a patient with Pearson's syndrome. J Hepatol 31:550-555,1999

33. Lacbawan F, Tifft CJ, Luban NL, et al: Clinical heterogeneity in mitochondrial DNA deletion disorders: A diagnostic challenge of Pearson syndrome. Am J Med Genet 95:266-268, 2000

34. Leonard JV, Schapira AH: Mitochondrial respiratory chain disorders: I. Mitochondrial DNA defects. Lancet 355:299-304, 2000

35. Lerman-Sagie T, Rustin P, Lev D, et al: Dramatic improvement in mitochondrial cardiomyopathy following treatment with idebenone. J Inherit Metab Dis 24:28-34, 2001

36. Li V, Hostein J, Romero NB, et al: Chronic intestinal pseudoobstrucnon with myopa-thy and ophthalmoplegia. A muscular biochemical study of a mitochondrial disorder. Dig Dis Sd 37:456-463,1992

37. McShane MA, Hammans SR, Sweeney M, et al: Pearson syndrome and mitochondrial encephalomyopathy in a patient with a deletion of mtDNA. Am J Hum Genet 48:39-42,1991

38. Moraes CT, Shanske S, Tritschler HJ, et al: mtDNA depletion with variable tissue expression: A novel genetic abnormality in mitochondrial diseases. Am J Hum Genet 48:492-501,1991

39. Morikawa Y, Matsuura N, Kakudo K, et al: Pearson's marrow/pancreas syndrome:

A histological and genetic study. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 423:227-231, 1993

40. Morris AA: Mitochondrial respiratory chain disorders and the liver. Liver 19:357-368,1999

41. Morris AA, Lamont PJ, Clayton PT: Pearson's syndrome without marrow involve­ment. Arch Dis Child 77:56-57,1997

42. Munnich A, Rotig A, Chretien D, et al: Clinical presentation of mitochondrial disor-

ders in childhood. J Inherit Metab Dis 19:521-527,1996

43.Munnich A, Rustin P, Rotig A, et al: Clinical aspects of mitochondrial disorders. J Inherit Metab Dis 15:448-455,1992

44.Muraki K, Goto Y, Nishino I, et al: Severe lactic addosis and neonatal death in Pearson syndrome. J Inherit Metab Dis 20:43-48,1997

45. Muraki K, Sakura N, Ueda H, et al: Clinical implications of duplicated mtDNA in Pearson syndrome. Am J Med Genet 98:205-209, 2001

46. Narkewicz MR, Sokol RJ, Beckwith B, et al: Liver involvement in Alpers disease. J Pediatr 119:260-267,1991

47. Nishino I, Spinazzola A, Hirano M: MNGIE: From nuclear DNA to mitochondrial DNA. Neuromuscul Disord 11:7-10, 2001

48. Nishino I, Spinazzola A, Hirano M: Thymidine phosphorylase gene mutations in MNGIE, a human mitochondrial disorder. Science 283:689-692,1999

49. Nishino I, Spinazzola A, Papadimitriou A, et al: Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy: An autosomal recessive disorder due to thymidine phosphory­lase mutations. Ann Neurol 47:792-800, 2000

50. Nissenkom A, Zeharia A, Lev D, et al: Multiple presentation of mitochondrial disor­ders. Arch Dis Child 81:209-214,1999

51. Papadimitriou A, Comi GP, Hadjigeorgiou GM, et al: Partial depletion and multiple deletions of muscle mtDNA in familial MNGIE syndrome. Neurology 51:1086-1092, 1998

52. Patel R, Christensen J: Chronic intestinal pseudo-obstruction: Diagnosis and treat­ment. Gastroenterologist 3:345-356,1995

53. Pearson HA, Lobel JS, Kocoshis SA, et al: A new syndrome of refractory sideroblastic anemia with vacuolization of marrow precursors and exocrine pancreatic dysfunction. J Pediatr 95:976-984,1979

54. Perez-Atayde AR, Fox V, Teitelbaum JE, et al: Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy: Diagnosis by rectal biopsy. Am ) Surg Pathol 22:1141-1147,1998

55. Pons R, De Vwo DC: Mitochondrial disease. Current Treatment Options in Neurology 3:271-288, 2001

56. R. L, Davidson G, S. W: Familial visceral myopathy associated with a mitochondrial myopathy Gut 34:279-283,1993

57. Rinaldo P: Mitochondrial fatty add oxidation disorders and cyclic vomiting syn­drome. Dig Dis Sci 44(suppl):97-102,1999

58. Rotig A, Appelkvist EL, Geromel V, et al: Quinone-responsive multiple respiratory-chain dysfunction due to widespread coenzyme Q10 defidency. Lancet 356:391-395, 2000

59. Rotig A, Bourgeron T, Chretien D, et al: Spectrum of mitochondrial DNA deletions in the Pearson marrow-pancreas syndrome. Hum Mol Genet 4:1327-1330,1995

60. Rotig A, Colonna M, Bonnefont JP, et al: Mitochondrial DNA deletion in Pearson's marrow/pancreas syndrome. Lancet 1:902-903, 1989

61. Rotig A, Cormier V, Blanche S, et al: Pearson's marrow-pancreas syndrome. A multisystem mitochondrial disorder in infancy.J Clin Invest 86:1601-1608,1990

62. Rustin P, von Kleist-Retzow JC, Chantrel-Groussard K, et al: Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreich's ataxia: A preliminary study. Lancet 354:477-479,1999

63. Saijo T, Naito E, Ito M, et al: Therapeutic effect of sodium dichloroacetate on visual and auditory hallucinations in a patient with MELAS. Neuropediatrics 22:166-167, 1991

64. Sdacco M: Late-onset muscle mitochondrial DNA (mtDNA) depletion: Diagnosis by single fiber PCR [abstract]. Neurology 45(suppl 4): 434, 1995

65. Seneca S, De Meirleir L, De Schepper J, et al: Pearson marrow pancreas syndrome: A molecular study and clinical management. Clin Genet 51:338-342,1997

66. Shoffner JM: Oxidanve Phosphorylation Diseases, ed 8. (The Metabolic Basis of Inherited Disease, vol 2.) New York, McGraw-Hill, 2001, pp 2367-2423

67. Simon DK, Johns DR; Mitochondrial disorders: Clinical and genetic features. Annu Rev Med 50:111-127, 1999

68. Simon LT, Horoupian DS, Dorfman LJ, et al: Polyneuropathy, ophthalmoplegia, leu-

koencephalopathy, and intestinal pseudo-obstruction: POUP syndrome. Ann Neurol

28:349-360,1990

69. Smith B: The neuropathology of pseudo-obstruction of the intestine. Scand J Gas-troenterol Suppi 71:103-109,1982

70. Sokol RJ: Expanding spectrum of mitochondrial disorders. J Pediatr 128:597-599,1996

71. Sokol RJ, Treem WR; Mitochondria and childhood liver diseases. J Pediatr Gastroenterol Nutr 28:4-16,1999

72. Sue CM, Hirano M, DiMauro S, et al: Neonatal presentations of mitochondrial metabolic disorders. Semin Perinatol 23:113-124,1999

73. Treem WR, Sokol RJ: Disorders of the mitochondria. Semin Liver Dis 18:237-253,1998

74. Tritschler HJ, Andreetta F, Moraes CT, et al: Mitochondrial myopathy of childhood associated with depletion of mitochondrial DNA. Neurology 42:209-217,1992

75. Tulinius MH, Hoime E, Kristiansson B, et al: Mitochondrial encephalomyopathies in childhood. I. Biochemical and morphologic investigations. J Pediatr 119:242-250,1991

76. Uncini A, Servidei S, Silvestri G, et al: Ophthalmoplegia, demyelinating neuropathy, leukoencephalopathy, myopathy, and gastrointestinal dysfunction with multiple dele­tions of mitochondrial DNA: A mitochondrial multisystem disorder in search of a name. Muscle Nerve 17:667-674, 1994

77. Usuki K, Saras J, Waltenberger J, et al; Platelet-derived endothelial cell growth factor has thymidine phosphorylase activity. Biochem Biophys Res Commun 184:1311-1316,1992

78. van de Corput MP, van den Ouweland )M, Dirks RW, et al: Detection of mitochondrial DNA deletions in human skin fibroblasts of patients with Pearson's syndrome by two-color fluorescence in situ hybridization. J Histochem Cytochem 45:55-61,1997

79. van den Ouweland JM, de Klerk JB, van de Corput MP, et al: Characterization of a novel mitochondrial DNA deletion in a patient with a variant of the Pearson marrow-pancreas syndrome. Eur J Hum Genet 8:195-203, 2000

80. Wallace DC: Mitochondrial genetics: A paradigm for aging and degenerative diseases? Science 256:628-632,1992

81. Zeinik N, Axelrod FB, Leshinsky E, et al: Mitochondrial encephalomyopathies pres­enting with features of autonomic and visceral dysfunction. Pediatr Neurol 14:251-254,1996

82. Zeviani M, Antozzi C: Defects of mitochondrial DNA. Brain Pathol 2:121-132,1992

Референт – Кузьмичева Н.А.

На сайте от 9 февраля 2004 г.