Фармакогеномика – лекарства, их мишени и побочные эффекты

Pharmacogenomics — Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects

W.E. Evans, H.L. McLeod

The New England Journal of Medicine 2003, vol 348, number 6, pages 538-549

Хорошо известно, что пациенты по-разному реагируют на введение одного и того же лекарственного вещества (1). Эффективность действия лекарственного вещества зависит от многих изменяющихся параметров, таких как возраст, функциональное состояние органов, сопутствующая терапия, химическая природа лекарств, их взаимодействие между собой. Вклад генетических факторов в вариабельность реакции составляет от 20 до 95% (2). На сегодняшний день накоплено множество примеров, показывающих, что различия ответа на лекарственную терапию обусловлены вариантами нуклеотидной последовательности генов, кодирующих ферменты метаболизма лекарств, молекулы-переносчики лекарств и рецепторы, взаимодействующие с лекарствами (3-5). В отличие от других факторов наследственная детерминированность ответа остается постоянной на протяжении всей жизни индивида.

Клинические наблюдения различий лекарственного воздействия впервые опубликованы в 1950-х годах (6-9). Они дали толчок к развитию фармакогенетики, а позднее фармакогеномики. Фармакогенетика изучает общие особенности генетической детерминированности действия лекарств, а фармакогеномика объясняет индивидуальные различия эффекта лекарственного лечения.

В геноме человека идентифицировано более 1,4 миллионов однонуклеотидных полиморфизмов (10), из них более 60 000 находятся в кодирующих последовательностях генов. Некоторые ассоциированы с необычным метаболизмом лекарственных препаратов и используются как диагностические маркеры реакции организма на введение лекарственного вещества (3-5,11). В большинстве случаев лекарственное воздействие определяется взаимодействием нескольких генных продуктов, которые влияют на фармакокинетику и фармакодинамику лекарства. В данном обзоре авторы сфокусировали внимание на особенностях терапевтического лечения, обусловленных наследственными различиями. В нем приведены клинические примеры использования знаний, накопленных фармакогеномикой, для определения прогноза лекарственной терапии с помощью молекулярных методов обследования пациента.

В геноме человека обнаружено более 30 семейств ферментов, участвующих в метаболизме лекарств (3,14). Гены всех семейств отличаются генетическим полиморфизмом, выражающимся в различии белковых последовательностей транслируемых ими ферментов. Ферменты кодируются как единственным геном (12), так и мультигенными семействами, например, семействами CYP3A и P-450. Три четверти индивидов европеоидной и половина негроидной рас неспособны экспрессировать функционально активный CYP3A5 и также метаболизировать экспрессирующийся CYP3A4. Активность энзима CYP3A для некоторых субстратов изменяется при наличии однонуклеотидного полиморфизма в гене CYP3A4 (16). Генетическими основами дефицита CYP3A5 является однонуклеотидный полиморфизм в интроне 3, создающий скрытый сайт сплайсинга, вследствие чего происходит встраивание 131 нуклеотида в интронную последовательность РНК с образованием преждевременного стоп кодона, укорачивающего белок CYP3A5 (15). В настоящее время разработана методика определения функционального состояния энзимов CYP3A4 и CYP3A5 у пациента, однако, ее клиническое значение остается не ясным.

Транспортные белки играют важную роль в регуляции абсорбции, распределения и экскреции многих лекарств. Наиболее изученными среди них являются члены семейства аденозинтрифосфатов (АТФ)- связывающей кассеты (17). Один из членов – Р-гликопротеин, кодируется геном человека ABCB1, именуемым также MDR1. Основной функцией Р-гликопротеина является энергозависимый трансмембранный транспорт субстратов, таких как билирубин, противоопухолевые лекарства, сердечные гликозиды, иммуносупрессоры, глюкокортикоиды, ингибиторы протеаз 1 типа вируса иммунодефицита человека, и многие другие лекарства (17, 21, 22). Экспрессия Р-гликопротеина во многих тканях показывает его роль в экскреции ксенобиотиков и метаболитов в мочу, желчь и содержимое кишечника (23, 24). В гематоэнцефалическом барьере мозга Р-гликопротеин ограничивает аккумуляцию многих лекарств, включая дигоксин, иверместин, винбластин, дексаметазон, циклоспорин, домперидон, лоперамид (23-25). С вариабельной экспрессивностью Р-гликопротеина в двенадцатиперстной кишке ассоциирован синонимичный однонуклеотидный полиморфизм (полиморфизм, который не меняет аминокислоту) в экзоне 26 (3435С→Т); у индивидов, гомозиготных по аллелю Т, дуоденальная экспрессия Р-гликопротеина была меньше, чем у пациентов с СС генотипом (19). Природные клетки-киллеры CD56+ людей, гомозиготных по 3435С, ex vivo в опытах с родамином демонстрировали высокую функцию Р-гликопротеина (26). Высокая биопригодность другого субстрата Р-гликопротеина – дигоксина обнаружена у субъектов с генотипом 3435ТТ (19,27).

Однонуклеотидный полиморфизм 3435С→Т имеет неравновесное сцепление с несинонимичным однонуклеотидным полиморфизмом в экзоне 21 (2677G→T), приводящим к замене Ala893Ser, что нарушает функцию Р-гликопротеина (18). Так как эти два полиморфизма наследуются вместе, вопрос значения полиморфизма 3435С→Т для функции энзима остается неясным. Полиморфизм 2677 G→T ассоциирован с увеличением функции Р-гликопротеина in vitro и снижением концентрации в плазме фексофенадина (18), действующего противоположно дигоксину (27).

У больных СПИДом, получавших комбинированную антиретровирусную терапию ингибиторами протеаз, либо ингибиторами обратной транскриптазы изучена ассоциативная связь между результатом лечения и генетическими вариантами CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C19, гена хемокинового рецептора CCR5, и ABCB1 (20). Полиморфизм 3435C→T в гене ABCB1 был ассоциирован со значительными фармакокинетическими различиями противовирусных препаратов. Подсчет количества клеток CD4 был успешнее у пациентов с генотипом ТТ, чем у пациентов с генотипами СТ и СС. Из многих величин, оцениваемых в ходе исследования CD4, удалось точно предсказывать только генотип АВСВ1 и количество копий HIV RNA. (20). При этом у пациентов не обнаружен однонуклеотидный полиморфизм 2677G→T гена АВСВ1.

Этот пример иллюстрирует общие проблемы изучения ассоциаций, именуемые биологическим правдоподобием. Не ясно, почему большая эффективность была связана с однонуклеотидным полиморфизмом, ассоциированным с низкой концентрацией лекарств в плазме, если полиморфизм АВСВ1 является причиной задержки лекарств в лейкоцитах CD4. Сверхэкспрессия гена другого АВС транспортера (ABCC4 или MRP4) указывает на устойчивость к некоторым антивирусным средствам (например, цидовудину) (31). Несмотря на неполные знания о механизмах, генетический маркер может быть использован для предсказания восстановления иммунитета после проведенного противовирусного лечения, и, возможно, использован для внесения корректив в схему лечения больного.

Значительное влияние на эффективность действия лекарств могут иметь генетические варианты клеточных рецепторов (3-5). Вариантные последовательности с прямым влиянием на ответ обнаружены в гене бета-2-адренорецептора, кодирующего рецептор к бета-2-агонистам (43,44); арахидон-5-липоксигеназы (ALOX5), кодирующего рецептор к ингибиторам ALOX5 (42); ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), влияющего на ренопротективное действие ингибиторов АСЕ (32). При прямом влиянии генетического полиморфизма на лекарственное воздействие эффективность лечения зависит от изменения концентрации лекарства. Например, полиморфизм тиопуриновой трансферазы ассоциируется с гематопоэтической токсичностью меркаптопурина (64-66) и восприимчивостью к опухолям мозга, индуцированным радиацией (67). Генетические изменения могут также иметь непрямое влияние не связанное с метаболизмом или транспортом лекарства. Например, метилирование промотора гена метилгуанинметилтрансферазы (MGMT) изменяет ответ глиомы на лечение кармустином (63). Механизм этого влияния основан на снижении эффективности восстановления алкилированной ДНК у пациентов с метилированной MGMT.

Бета-2-адренорецептор (кодируется геном ADRB2) иллюстрирует другое сцепление между генетическими полиморфизмами мишеней лекарств и клиническим ответом. Генетический полиморфизм в этом гене может изменять процесс сигнальной трансдукции (43, 44). С изменением экспрессии, регулирования и сцепления с рецептором в ответе на агонисты бета-2-адренорецептора ассоциированы три однонуклеотидных полиморфизма (43). Наиболее распространены полиморфизм Arg→Gly в кодоне 16 и Gln→Glu в кодоне 27, их аллельная частота составляет от 0,4 до 0,6.

Недавнее изучение агонист-опосредованной вазодилятации и десенситизации (44) показало, что пациенты, гомозиготные по Arg в кодоне 16 гена ADRB2, имели почти полную десенситизацию после введения изопротеренола, со снижением венодилятации с 44% от основного уровня до 8% после 90 минут инфузии. По сравнению с этим, пациенты, гомозиготные по Gly в кодоне 16 не имели значительного изменения венодилятации, не зависимо от статуса кодона 27. Полиморфизм в кодоне 27 также имеет функциональное значение. Пациенты, гомозиготные по аллелю Glu давали наиболее максимальную венодилятацию в ответ на введение изопротеренола, по сравнению с пациентами, имеющими генотип Gln кодона 27, не зависимо от статуса кодона 16 (44).

Эти результаты в общем согласуются с исследованиями, которые показывают, что объем форсированного дыхания после введения единственной пероральной дозы альбутерола был выше у пациентов с генотипом Arg/Arg (48). Однако влияние этого генотипа было различно в группе пациентов длительно получавших регулярную аэрозольную терапию бета-агонистами. У пациентов с генотипом Arg/Arg отмечено постепенное снижение потока воздуха перед приемом медикаментов, в то время как у пациентов с генотипом Gly/Gly таких изменений не отмечено (47). Данное наблюдение подтверждает, что генотип Arg/Arg кодона 16 может выявлять пациентов с риском побочных эффектов регулярной терапии бета-агонистами; а сами пациенты могут быть кандидатами для альтернативной терапии. Эти наблюдения также соответствуют упомянутой выше десенсебилизации бета 2- адренорецептора у пациентов с генотипом Arg/Arg в кодоне 16 (44).

В гене ADRB2 идентифицировано 13 разных однонуклеотидных полиморфизмов (46). Эти данные оценены с точки зрения влияния гаплотипа на функцию рецептора и фармакологический ответ. Среди 77 субъектов принадлежащих к различным расам, фактически наблюдали только 12 гаплотипов ADRB2 из 8192 возможных (46). В результате изучения эффективности ингаляционной терапии бета-агонистами у пациентов с астмой обнаружена сильная зависимость между бронходилятацией и определенным однонуклеотидным полиморфизмом (46). Эти данные демонстрируют значение простого молекулярного метода определения структуры гаплотипа у пациента для прогноза терапии (68).

С измененным действием лекарства также связан полиморфизм в генах, кодирующих белки, не являющиеся прямой мишенью лекарственных веществ и не вовлеченные в их транспортировку. Например, полиморфизм факторов коагуляции является предрасполагающим моментом к развитию тромбоза глубоких вен конечностей или вен мозга у женщин, принимающих оральные контрацептивы (80); с полиморфизмом в гене белка переносчика эстерифицированного холестерола связывают прогрессирование атеросклероза при проведении определенной лекарственной терапии (75).

Генетические вариации клеточного транспорта ионов могут играть непрямую роль в предрасположенности пациентов к токсическому эффекту лекарств. Например, пациенты с вариантными аллелями транспортеров натрия или кальция могут быть наиболее подвержены заболеванию или смерти в результате синдрома удлиненного Q-T интервала, индуцированного лекарством. Так у пациента с сердечной аритмией, развившейся вследствие приема кларитромицина, была идентифицирована мутация в гене KCNE2, ответственном за интеграцию мембранных субъединиц, которые собираются HERG в форме кальциевых каналов (76). Кроме того, варианты KCNE2, были ассоциированы с развитием очень длинного Q-T интервала после терапии триметоприм-сульфаметоксазоном (77). Вариантные последовательности KCNE2 имеют 1,6 % популяции. Их наличие может привести к смерти при приеме определенных лекарств. Поэтому они являются кандидатами для разработки стратегии предупреждения серьезных осложнений лекарственной терапии с помощью молекулярной диагностики.

Генетический полиморфизм в гене аполипопротеина Е (APOE), похоже, имеет определенное значение в эффективности терапии болезни Альцгеймера, в частности - ответе на лекарства, понижающие уровень липидов крови (70, 71, 82, 83). Существуют многочисленные аллельные варианты гена АРОЕ, которые содержат одну и более нуклеотидную замену, изменяющую аминокислотную последовательность кодируемого белка. При изучении лечения болезни Альцгеймера такрайном, улучшение памяти и общего состояния после 30 недель лечения отмечено у 83% пациентов, не имеющих аллеля АРОЕ4, и только у 40% больных, имеющих аллель АРОЕ4 (72). Однако значительное улучшение у единичных пациентов с единственным аллелем АРОЕ4 иллюстрирует, что в этом случае не всегда удается предсказать ответ на проводимую терапию (72). Последующие исследования продемонстрировали, что наибольшая зависимость между лечением такрайном и генотипом АРОЕ обнаружена у женщин (84).

Молекулярные основы ассоциации между аполипопротеиновым генотипом и эффективностью такрайна не объяснены. Однако постулировано, что генотип АРОЕ4 при болезни Альцгеймера может вызывать холинергическую дисфункцию, несмотря на регулярную терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы, такими как такрайн. Рандомизированное, с использование плацебо, исследование использования антагониста возопрессина S12024 в лечении пациентов с болезнью Альцгеймера показало эффективность препарата у пациентов с генотипом АРОЕ4 (85). Таким образом, определение генотипа АРОЕ может подсказать выбор лекарственного препарата при болезни Альцгеймера - носителям аллеля АРОЕ4 могут быть рекомендованы S12024 или аналогичные препараты.

Генотипический и фенотипический анализ полиморфизма АРОЕ выявил ассоциацию между генотипом АРОЕ и ответом на лекарства, снижающие уровень липидов (82, 86-89). В результате проводимой терапии, в большинстве исследований, уровень липопротеинов низкой плотности значительно снижался у пациентов с аллелем АРОЕ2, меньшая эффективность обнаружена у пациентов с аллелем АРОЕ3 и затем АРОЕ4. После применения самых различных лекарств, включая пробукол, гемфиброзил, многие ингибиторы различных редуктаз–гидрокси-3-метилглютарового коэнзима А (статинов) результат был одинаков (83). Однако во всех исследованиях однозначного влияния генотипа АРОЕ на ответ к препаратам, снижающим уровень липидов, не наблюдали (83). Таким образом, необходимо проведение дальнейших проспективных исследований по изучению использования генотипа АРОЕ с целью подбора лекарственной терапии у больных с гиперлипидемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Будущее фармакогеномики - это использование в клинической практике молекулярных методов, ориентированных на индивидуальный подбор лекарственного препарата и его дозы для пациента. Преимуществом молекулярно-генетического подхода к выбору лекарственной терапии является однократность определения генотипа пациента. Генотип не изменяется в течение всей жизни, если не считать редких соматических мутаций. Кроме того, методы генотипирования совершенствуются столь быстро, что скоро будет возможным тестирование тысячи нуклеотидных замен в одном анализе. Тестирование на генотипы, имеющие большое значение в ответе организма на введение лекарственного вещества (например, тестирование 20000 однонуклеотидных полиморфизмов в 5000 генах), возможно уже в недалеком будущем. Генотипирование будет иметь важное клиническое значение, если его интерпретировать в соответствии с диагнозом и корректно использовать для выбора терапии.

Существует несколько критических статей о тактичности исследований наследственной детерминации лекарственного действия. Одним из важных моментов в интерпретации результатов исследования является необходимость учета полигенности наследственного ответа на лекарства. Для этого используется стратегия поиска однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с действием лекарства, по всему геному на основе применения карты анонимных полиморфизмов, и стратегия исследования генов-кандидатов, основанная на знании механизма действия лекарства и его метаболизма. Обе стратегии имеют определенные преимущества и недостатки (5, 90, 91). Изучение генов-кандидатов позволяет сосредоточить ресурсы на определенном количестве генов и полиморфизмов, что важно и дает хорошие результаты во многих исследованиях (20, 52). Ограничением этого метода являются неполнота знаний о фармакокинетике и механизмах действия лекарственных веществ. Определенное значение для поиска генов, определяющих ответ на лекарственную терапию, имеют исследования протеомики (94) и изучение механизмов экспрессии генов (92, 93).

Для получения объективной информации одним из наиболее важных моментов изучения фармакогенетических особенностей является необходимость исчерпывающего клинического обследования пациентов, входящих в изучаемую группу. Исследователи должны стремиться к получению геномной ДНК от всех пациентов, внесенных в испытательный список. Из-за гетерогенности популяции специфический генотип может иметь значение в ответе на лекарства для одной популяции или заболевания, и не иметь для других, таким образом, фармакогеномные характеристики должны быть получены для каждой нозологической единицы в разных расовых и этнических группах. Результаты исследований фармакогеномики должны лечь в основу использования молекулярных методов выбора лекарственной терапии в клинической практике.

References

1. Vesell ES. Pharmacogenetic perspectives gained from twin and family studies. Pharmacol Ther 1989;41:535-552.[CrossRef][ISI][Medline]

2. Kalow W, Tang BK, Endrenyi I. Hypothesis: comparisons of inter- and intra-individual variations can substitute for twin studies in drug research. Pharmacogenetics 1998;8:283-289.[ISI][Medline]

3. Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science 1999;286:487-491.[Abstract/Full Text]

4. Evans WE, Johnson JA. Pharmacogenomics: the inherited basis for interindividual differences in drug response. Annu Rev Genomics Hum Genet 2001;2:9-39.

5. McLeod HL, Evans WE. Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001;41:101-121.[CrossRef][ISI][Medline]

6. Kalow W. Familial incidence of low pseudocholinesterase level. Lancet 1956;2:576-576.

7. Carson PE, Flanagan CL, Ickes CE, Al-ving AS. Enzymatic deficiency in primaquine-sensitive erythrocytes. Science 1956;124:484-485.[ISI]

8. Hughes HB, Biehl JP, Jones AP, Schmidt LH. Metabolism of isoniazid in man as related to the occurrence of peripheral neuritis. Am Rev Tuberc 1954;70:266-73.

9. Evans DAP, Manley KA, McKusick VA. Genetic control of isoniazid metabolism in man. Br Med J 1960;2:485-491.

10. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC, et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms. Nature 2001;409:928-933.[CrossRef][ISI][Medline]

11. Yates CR, Krynetski EY, Loennechen T, et al. Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance. Ann Intern Med 1997;126:608-614.[Abstract/Full Text]

12. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. N Engl J Med 2003;348:529-537.[Full Text]

13. Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet 2000;356:1667-1671.[CrossRef][ISI][Medline]

14. Ingelman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends Pharmacol Sci 1999;20:342-349.[CrossRef][ISI][Medline]

15. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis for polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet 2001;27:383-391.[CrossRef][ISI][Medline]

16. Sata F, Sapone A, Elizondo G, et al. CYP3A4 allelic variants with amino acid substitutions in exons 7 and 12: evidence for an allelic variant with altered catalytic activity. Clin Pharmacol Ther 2000;67:48-56.[ISI][Medline]

17. Borst P, Evers R, Kool M, Wijnholds J. A family of drug transporters: the multidrug resistance-associated proteins. J Natl Cancer Inst 2000;92:1295-1302.[Abstract/Full Text]

18. Kim RB, Leake BF, Choo EF, et al. Identification of functionally variant MDR1 alleles among European Americans and African Americans. Clin Pharmacol Ther 2001;70:189-199.[CrossRef][ISI][Medline]

19. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple se-quence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:3473-3478.[Abstract/Full Text]

20. Fellay J, Marzolini C, Meaden ER, et al. Response to antiretroviral treatment in HIV-1-infected individuals with allelic variants of the multidrug resistance transporter 1: a pharmacogenetics study. Lancet 2002;359:30-36.[CrossRef][ISI][Medline]

21. Choo EF, Leake B, Wandel C, et al. Pharmacological inhibition of P-glycoprotein transport enhances the distribution of HIV-1 protease inhibitors into brain and testes. Drug Metab Dispos 2000;28:655-660.[Abstract/Full Text]

22. Brinkmann U, Roots I, Eichelbaum M. Pharmacogenetics of the human drug-transporter gene MDR1: impact of polymorphisms on pharmacotherapy. Drug Discov Today 2001;6:835-839.[CrossRef][ISI][Medline]

23. Rao VV, Dahlheimer JL, Bardgett ME, et al. Choroid plexus epithelial expression of MDR1 P glycoprotein and multidrug resistance-associated protein contribute to the blood-cerebrospinal-fluid drug-permeability barrier. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:3900-3905.[Abstract/Full Text]

24. Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. Proc Natl Acad Sci U S A 1987;84:7735-7738.[ISI][Medline]

25. Schinkel AH, Wagenaar E, Mol CA, van Deemter L. P-glycoprotein in the blood-brain barrier of mice influences the brain penetration and pharmacological activity of many drugs. J Clin Invest 1996;97:2517-2524.[Abstract/Full Text]

26. Hitzl M, Drescher S, van der Kuip H, et al. The C3435T mutation in the human MDR1 gene is associated with altered efflux of the P-glycoprotein substrate rhodamine 123 from CD56+ natural killer cells. Pharmacogenetics 2001;11:293-298.[CrossRef][ISI][Medline]

27. Sakaeda T, Nakamura T, Horinouchi M, et al. MDR1 genotype-related pharmacokinetics of digoxin after single oral administration in healthy Japanese subjects. Pharm Res 2001;18:1400-1404.[CrossRef][ISI][Medline]

28. Ameyaw MM, Regateiro F, Li T, et al. MDR1 pharmacogenetics: frequency of the C3435T mutation in exon 26 is significantly influenced by ethnicity. Pharmacogenetics 2001;11:217-221.[CrossRef][ISI][Medline]

29. McLeod H. Pharmacokinetic differences between ethnic groups. Lancet 2002;359:78-78.[Medline]

30. Schaeffeler E, Eichelbaum M, Brinkmann U, et al. Frequency of C3435T polymorphism of MDR1 gene in African people. Lancet 2001;358:383-384.[CrossRef][ISI][Medline]

31. Schuetz JD, Connelly MC, Sun D, et al. MRP4: a previously unidentified factor in resistance to nucleoside-based antiviral drugs. Nat Med 1999;5:1048-1051.[CrossRef][ISI][Medline]

32. Jacobsen P, Rossing K, Rossing P, et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and ACE inhibition in diabetic nephropathy. Kidney Int 1998;53:1002-1006.[CrossRef][ISI][Medline]

33. Kohno M, Yokokawa K, Minami M, et al. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms and regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Med 1999;106:544-549.[CrossRef][ISI][Medline]

34. Ohmichi N, Iwai N, Uchida Y, Shichiri G, Nakamura Y, Kinoshita M. Relationship between the response to the angiotensin converting enzyme inhibitor imidapril and the angiotensin converting enzyme genotype. Am J Hypertens 1997;10:951-955.[CrossRef][ISI][Medline]

35. Okamura A, Ohishi M, Rakugi H, et al. Pharmacogenetic analysis of the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor on restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Angiology 1999;50:811-822.[ISI][Medline]

36. Penno G, Chaturvedi N, Talmud PJ, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme (ACE) gene polymorphism on progression of renal disease and the influence of ACE inhibition in IDDM patients: findings from the EUCLID Randomized Controlled Trial: EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in IDDM. Diabetes 1998;47:1507-1511.[Abstract]

37. Perna A, Ruggenenti P, Testa A, et al. ACE genotype and ACE inhibitors induced renoprotection in chronic proteinuric nephropathies. Kidney Int 2000;57:274-281.[CrossRef][ISI][Medline]

38. Prasad A, Narayanan S, Husain S, et al. Insertion-deletion polymorphism of the ACE gene modulates reversibility of endothelial dysfunction with ACE inhibition. Circulation 2000;102:35-41.[Abstract/Full Text]

39. Sasaki M, Oki T, Iuchi A, et al. Relationship between the angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the effects of enalapril on left ventricular hypertrophy and impaired diastolic filling in essential hypertension: M-mode and pulsed Doppler echocardiographic studies. J Hypertens 1996;14:1403-1408.[ISI][Medline]

40. Stavroulakis GA, Makris TK, Krespi PG, et al. Predicting response to chronic antihypertensive treatment with fosinopril: the role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism. Cardiovasc Drugs Ther 2000;14:427-432.[CrossRef][ISI][Medline]

41. Marian AJ, Safavi F, Ferlic L, Dunn JK, Gotto AM, Ballantyne CM. Interactions between angiotensin-I converting enzyme insertion/deletion polymorphism and re-sponse of plasma lipids and coronary atherosclerosis to treatment with fluvastatin: the Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study. J Am Coll Cardiol 2000;35:89-95.[CrossRef][ISI][Medline]

42. Drazen JM, Yandava CN, Dube L, et al. Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype and the re-sponse to anti-asthma treatment. Nat Genet 1999;22:168-170.[CrossRef][ISI][Medline]

43. Liggett SB. Beta(2)-adrenergic receptor pharmacogenetics. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S197-S201.[Full Text]

44. Dishy V, Sofowora GG, Xie H-G, et al. The effect of common polymorphisms of the ₂-adrenergic receptor on agonist-mediated vascular desensitization. N Engl J Med 2001;345:1030-1035.[Abstract/Full Text]

45. Cockcroft JR, Gazis AG, Cross DJ, et al. Beta(2)-adrenoceptor polymorphism determines vascular reactivity in humans. Hypertension 2000;36:371-375.[Abstract/Full Text]

46. Drysdale CM, McGraw DW, Stack CB, et al. Complex promoter and coding region beta 2-adrenergic receptor haplotypes alter receptor expression and predict in vivo responsiveness. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:10483-10488.[Abstract/Full Text]

47. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. Effect of polymorphism of the beta(2)-adrenergic receptor on response to regular use of albuterol in asthma. Int Arch Allergy Immunol 2001;124:183-186.[CrossRef][ISI][Medline]

48. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Impact of genetic polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor on albuterol bronchodilator pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther 1999;65:519-525.[ISI][Medline]

49. Martinez FD, Graves PE, Baldini M, Solomon S, Erickson R. Association between genetic polymorphisms of the beta2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing. J Clin Invest 1997;100:3184-3188.[Abstract/Full Text]

50. Tan S, Hall IP, Dewar J, Dow E, Lipworth B. Association between beta 2-adrenoceptor polymorphism and susceptibility to bronchodilator desensitization in moderately severe stable asthmatics. Lancet 1997;350:995-999.[CrossRef][ISI][Medline]

51. Mukae S, Aoki S, Itoh S, Iwata T, Ueda H, Katagiri T. Bradykinin B(2) receptor gene polymorphism is associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor-related cough. Hypertension 2000;36:127-131.[Abstract/Full Text]

52. Arranz MJ, Munro J, Birkett J, et al. Pharmacogenetic prediction of clozapine re-sponse. Lancet 2000;355:1615-1616.[CrossRef][ISI][Medline]

53. Basile VS, Masellis M, Badri F, et al. Association of the MscI polymorphism of the dopamine D3 receptor gene with tardive dyskinesia in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 1999;21:17-27.[CrossRef][ISI][Medline]

54. Eichhammer P, Albus M, Borrmann-Hassenbach M, et al. Association of dopamine D3-receptor gene variants with neuroleptic induced akathisia in schizophrenic patients: a generalization of Steen's study on DRD3 and tardive dyskinesia. Am J Med Genet 2000;96:187-191.[CrossRef][ISI][Medline]

55. Hwu HG, Hong CJ, Lee YL, Lee PC, Lee SF. Dopamine D4 receptor gene polymorphisms and neuroleptic response in schizophrenia. Biol Psychiatry 1998;44:483-487.[CrossRef][ISI][Medline]

56. Kaiser R, Konneker M, Henneken M, et al. Dopamine D4 receptor 48-bp repeat polymorphism: no association with re-sponse to antipsychotic treatment, but association with catatonic schizophrenia. Mol Psychiatry 2000;5:418-424.[CrossRef][ISI][Medline]

57. Ongphiphadhanakul B, Chanprasertyothin S, Payatikul P, et al. Oestrogen-receptor-alpha gene polymorphism affects response in bone mineral density to oestrogen in post-menopausal women. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;52:581-585.[CrossRef][ISI][Medline]

58. Herrington DM, Howard TD, Hawkins GA, et al. Estrogen-receptor polymorphisms and effects of estrogen replacement on high-density lipoprotein cholesterol in women with coronary disease. N Engl J Med 2002;346:967-974.[Abstract/Full Text]

59. Michelson AD, Furman MI, Goldschmidt-Clermont P, et al. Platelet GP IIIa PI(A) polymorphisms display different sensitivities to agonists. Circulation 2000;101:1013-1018.[Abstract/Full Text]

60. Kim DK, Lim SW, Lee S, et al. Serotonin transporter gene polymorphism and antidepressant response. Neuroreport 2000;11:215-219.[ISI][Medline]

61. Smeraldi E, Zanardi R, Benedetti F, Di Bella D, Perez J, Catalano M. Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol Psychiatry 1998;3:508-511.[CrossRef][ISI][Medline]

62. Whale R, Quested DJ, Laver D, Harrison PJ, Cowen PJ. Serotonin transporter (5-HTT) promoter genotype may influence the prolactin response to clomipramine. Psychopharmacology (Berl) 2000;150:120-122.[CrossRef][ISI][Medline]

63. Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, et al. Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. N Engl J Med 2000;343:1350-1354. [Erratum, N Engl J Med 2000;343:1740.][Abstract/Full Text]

64. Evans WE, Hon YY, Bomgaars L, et al. Preponderance of thiopurine S-methyltransferase deficiency and heterozygosity among patients intolerant to mercaptopurine or azathioprine. J Clin Oncol 2001;19:2293-2301.[Abstract/Full Text]

65. Black AJ, McLeod HL, Capell HA, et al. Thiopurine methyltransferase genotype predicts therapy-limiting severe toxicity from azathioprine. Ann Intern Med 1998;129:716-718.[Abstract/Full Text]

66. Relling MV, Hancock ML, Rivera GK, et al. Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 1999;91:2001-2008.[Abstract/Full Text]

67. Relling MV, Rubnitz JE, Rivera GK, et al. High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and antimetabolites. Lancet 1999;354:34-39.[CrossRef][ISI][Medline]

68. McDonald OG, Krynetski EY, Evans WE. Molecular haplotyping of genomic DNA for multiple single-nucleotide polymorphisms located kilobases apart using long-range polymerase chain reaction and intramolecular ligation. Pharmacogenetics 2002;12:93-99.[CrossRef][ISI][Medline]

69. Psaty BM, Smith NL, Heckbert SR, et al. Diuretic therapy, the -adducin gene variation, and the risk of myocardial infarction or stroke in persons with treated hypertension. JAMA 2002;287:1680-1689.[Abstract/Full Text]

70. Gerdes LU, Gerdes C, Kervinen K, et al. The apolipoprotein epsilon4 allele determines prognosis and the effect on prognosis of simvastatin in survivors of myocardial infarction: a substudy of the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Circulation 2000;101:1366-1371.[Abstract/Full Text]

71. Ordovas JM, Lopez-Miranda J, Perez-Jimenez F, et al. Effect of apolipoprotein E and A-IV phenotypes on the low density lipoprotein response to HMG CoA reductase inhibitor therapy. Atherosclerosis 1995;113:157-166.[CrossRef][ISI][Medline]

72. Poirier J, Delisle MC, Quirion R, et al. Apolipoprotein E4 allele as a predictor of cholinergic deficits and treatment outcome in Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:12260-12264.[Abstract]

73. Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002;359:727-732.[CrossRef][ISI][Medline]

74. Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, et al. Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reaction to abacavir. Lancet 2002;359:1121-1122.[CrossRef][ISI][Medline]

75. Kuivenhoven JA, Jukema JW, Zwinderman AH, et al. The role of a common variant of the cholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 1998;338:86-93.[Abstract/Full Text]

76. Abbott GW, Sesti F, Splawski I, et al. MiRP1 forms IKr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia. Cell 1999;97:175-187.[ISI][Medline]

77. Sesti F, Abbott GW, Wei J, et al. A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:10613-10618.[Abstract/Full Text]

78. Napolitano C, Schwartz PJ, Brown AM, et al. Evidence for a cardiac ion channel mutation underlying drug-induced QT prolongation and life-threatening arrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol 2000;11:691-696.[ISI][Medline]

79. Lücking CB, Dürr A, Bonifati V, et al. Association between early-onset Parkinson's disease and mutations in the parkin gene. N Engl J Med 2000;342:1560-1567.[Abstract/Full Text]

80. Martinelli I, Sacchi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Mannucci PM. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med 1998;338:1793-1797.[Abstract/Full Text]

81. de Maat MP, Jukema JW, Ye S, et al. Effect of the stromelysin-1 promoter on efficacy of pravastatin in coronary atherosclerosis and restenosis. Am J Cardiol 1999;83:852-856.[CrossRef][ISI][Medline]

82. Issa AM, Keyserlingk EW. Apolipoprotein E genotyping for pharmacogenetic purposes in Alzheimer's disease: emerging ethical issues. Can J Psychiatry 2000;45:917-922.[ISI][Medline]

83. Siest G, Bertrand P, Herbeth B, et al. Apolipoprotein E polymorphisms and concentration in chronic diseases and drug responses. Clin Chem Lab Med 2000;38:841-852.[ISI][Medline]

84. Farlow MR, Lahiri DK, Poirier J, Davignon J, Schneider L, Hui SL. Treatment outcome of tacrine therapy depends on apolipoprotein genotype and gender of the subjects with Alzheimer's disease. Neurology 1998;50:669-677.[Abstract]

85. Richard F, Helbecque N, Neuman E, Guez D, Levy R, Amouyel P. APOE genotyping and response to drug treatment in Alzheimer's disease. Lancet 1997;349:539-539.[CrossRef][ISI][Medline]

86. Nestruck AC, Bouthillier D, Sing CF, Davignon J. Apolipoprotein E polymorphism and plasma cholesterol response to probucol. Metabolism 1987;36:743-747.[ISI][Medline]

87. Pedro-Botet J, Schaefer EJ, Bakker-Arkema RG, et al. Apolipoprotein E genotype affects plasma lipid response to atorvastatin in a gender specific manner. Atherosclerosis 2001;158:183-193.[CrossRef][ISI][Medline]

88. Watanabe J, Kobayashi K, Umeda F, et al. Apolipoprotein E polymorphism affects the response to pravastatin on plasma apolipoproteins in diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 1993;20:21-27.[ISI][Medline]

89. Ballantyne CM, Herd JA, Stein EA, et al. Apolipoprotein E genotypes and response of plasma lipids and progression-regression of coronary atherosclerosis to lipid-lowering drug therapy. J Am Coll Cardiol 2000;36:1572-1578.[CrossRef][ISI][Medline]

90. Cargill M, Daley GQ. Mining for SNPs: putting the common variants-common disease hypothesis to the test. Pharmacogenomics 2000;1:27-37.[Medline]

91. Sham P. Shifting paradigms in gene-mapping methodology for complex traits. Pharmacogenomics 2001;2:195-202.[ISI][Medline]

92. Staunton JE, Slonim DK, Coller HA, et al. Chemosensitivity prediction by transcriptional profiling. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:10787-10792.[Abstract/Full Text]

93. Yeoh EJ, Ross ME, Shurtleff SA, et al. Classification, subtype discovery, and prediction of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia by gene expression profiling. Cancer Cell 2002;1:133-43.

94. Liotta LA, Kohn EC, Petricoin EF. Clinical proteomics: personalized molecular medicine. JAMA 2001;286:2211-2214.[Full Text]

Референт – Осипова Г.Р.