Клинические и биохимические особенности работы c новорожденным при подозрении врожденной ошибки обмена аминокислот и органических кислот

Clinical and Biochemical Approach to the Neonate With a Suspected Inborn Error of Amino Acid and Organic Acid Metabolism

Alberto B. Burlina, Luisa Bonafe, and Franco Zacchello

Seminars in Perinatology,1999,vol 23,№2,pp 162-173

Наследственные нарушения метаболизма аминокислот (АК) и органических кислот (ОК) насчитывают около 70 заболеваний, с большинством из которых врач может столкнуться в неонатальном периоде. Новорожденный с клинической симптоматикой такого заболевания - критическая ситуация, осложненная сходством клинических проявлений с признаками других состояний, например, сепсиса или асфиксии и др. Ошибочно считают, что в связи с определенной редкостью этих заболеваний о них необходимо вспоминать только после исключения наиболее частых причин неонатальной патологии. Отсутствие быстрой диагностики в этих случаях может иметь самые тяжелые последствия.

Предметом рассмотрения данного обзора являются нарушения обмена АК и ОК, а также дефекты цикла мочевины. Характерной чертой всех этих состояний является прогрессирующая интоксикация, возникающая как результат накопления эндогенных токсических соединений(1).

Клинический диагноз этих нарушений может представлять определенные трудности(2), поскольку у этих болезней нет характерных специфических признаков и симптомов. Тем не менее можно выделить их определенные клинические черты:

1.Наличие подобных случаев заболеваний в семье у сибсов (братьев-сестер), в частности случаи смерти мальчиков свидетельствуют о наличии Х-сцепленной патологии, например, дефицита карбамоилтрансферазы.

2.Случаи внезапной смерти в семье, в особенности, если предыдущий сиблинг умер с Рейе-подобными проявлениями(3).

3.Резкое ухудшение состояния после относительно нормального периода развития ребенка. Наиболее типичный сценарий - у доношенного ребенка с отсутствием какой-либо перинатальной патологии после бессимптомного периода начинается резкое ухудшение состояния без видимых очевидных причин. Период от рождения до начала симптоматики может составлять от нескольких часов до нескольких недель и зависит от природы дефекта, режима питания и других факторов.

4.Наличие необычного запаха от ребенка (сладкого, плесенеподобного, овощного, запаха потных ног и др.) может свидетельствовать об аминоацидопатии или органической ацидурии.

5.Изменения неврологического статуса - наличие аномальных движений языка, губ, велосипедоподобные движения ног, повышенный тонус конечностей, миоклонические судороги, опистотонус и др.(4). Неврологические признаки могут быть ассоциированы с аномалиями дыхания - гипервентиляцией, апноэ, прерывистым дыханием, икотой. Тяжесть клинических проявлений определена генетическими факторами, такими как остаточная активность фермента и генотип-фенотип корреляция.

Диагностика метаболических болезней требует получения значительного объема лабораторной информации. Однако первые диагностические шаги могут быть сделаны с помощью всего лишь нескольких относительно простых тестов, к которым относят анализ глюкозы и электролитов плазмы, кислотно-основной статус, развернутый анализ крови и кетоны мочи и др. Полученные результаты должны быть верифицированы применением ряда специальных методов(5).

На основе симптоматики и вышеуказанных лабораторных данных рассматриваемые заболевания могут быть отнесены к одной из 4-х групп(7,8):

1.неврологический дистресс в сочетании с гипераммониемией.

2.неврологический дистресс в сочетании с гипераммониемией и кетозом.

3.неврологический дистресс без метаболических аномалий.

4.синдром недостаточности печени.

1. Неврологический дистресс в сочетании с гипераммониемией.

Группа включает в себя шесть наследственных заболеваний - дефектов ферментов цикла мочевины. Заболевание имеет раннее начало (в период до 48 часов после рождения), первичные признаки - летаргия, отказ от пищи, рвота, беспокойство, судороги, тахипноэ, дыхательный алкалоз(9). Могут развиться печеночная недостаточность, а также легочная и интракраниальная геморрагия.

Обнаруженная гипераммониемия (повышение уровня аммиака крови)сама по себе не является диагнозом и требует выявления точного места ферментного дефекта(10), для чего проводят дополнительные исследования - печеночные функциональные тесты, анализ спектра аминокислот плазмы и мочи, органических кислот мочи, тест на оротовую кислоту.

Гипераммониемия требует незамедлительного вмешательства(11), и пока происходит обследование ребенка, необходимо полное или частичное изъятие белка из пищевого рациона с адекватным восполнением калорийности пищи небелковыми компонентами. Если уровень амммака крови продолжает повышаться, следует начать введение аргинина, бензоата натрия и фенилбутирата натрия для экскретирования азотсодержащих компонентов. В тяжелых случаях показан диализ. Гемодиализ предпочтительнее перитонеального диализа.

Недостаточность карбамилфосфатсинтетазы (КФС), митохондриального фермента печени наследуется аутосомно-рецессивно. Во всех случаях в острый неонатальный период отмечают коматозное состояние, судороги, рвоту, отказ от еды, изменения дыхания - тахипноэ и др. Мышечная гипотония, гипертония и децеребрационная ригидность, гиперрефлексия и чрезмерное потоотделение в связи с гипотермией. Лабораторно - гипераммониемия, анализ аминокислот выявляет повышение концентрации аланина, глютамина, глицина и лизина, содержание аргинина и цитруллина понижено. Нормальный или пониженный уровень оротовой кислоты в моче отличает этот дефект от недостаточности орнитинтранскарбамилазы. Диагноз подтверждают измерение ферментативной активности КФС в биоптате печени.

Лечение (фенилбутират натрия, цитруллин, аргинин и ограничение белка до 0,7г/день) считают эффективным. Ранний диагноз и начало терапии в неонатальном периоде чрезвычайно важны, поскольку в постнатальный период активность фермента может увеличиться в следствие усиления биогенеза митохондрий.

Ген КФС клонирован и картирован на хромосоме 2р. Возможна пренатальная диагностика заболевания с помощью молекулярно-генетических методов при следующих беременностях в этой семье.

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы (ОТК) имеет Х-сцепленный тип наследования. Клинические проявления у гетерозиготных девочек широко варьируют в зависимости от инактивации Х-хромосомы. У мальчиков с дефицитом ОТК манифестация происходит обычно на первой неделе жизни, часто на 2-3 сутки. Летаргия, переходящая в кому, судорожный синдром, изменения дыхания, рвота или трудности вскармливания, гипотермия с/без повышенной потливости. Гипертония, децеребрационная ригидность, гипотония. Подозрение о дефекте ОТК формируется, если гипераммониемия очень высока(более 700 мкмоль/л), в плазме повышена концентрация глютамина, а в моче высок уровень оротовой кислоты. Подтверждение - анализ активности фермента в биоптате печени или слизистой тонкого кишечника, а также молекулярными методами(13). Лечение - фенилбутират натрия, цитруллин и аргинин, низкобелковая диета.

2. Неврологический дистресс с кетозом и гипераммониемией.

Группа включает в себя нарушения обмена аминокислот с разветвленной боковой цепью, а также органических кислот. Острое течение этих дефектов может быть охарактеризовано как неврологический дистресс "интоксикационного" типа с кетоацидозом и гипераммонемией. Первыми признаками могут быть плохое сосание и трудности с кормлением, рвота и запор, которые могут быть ошибочно приняты за результат желудочно-кишечной аномалии, такой как, например, пилоростеноз или кишечная обструкция. Далее могут возникнуть нейровегетативные проблемы в сочетании с респираторным дистрессом, икота, апноэ, брадикардия и гипотермия. Коматозные состояния с изменениями в мышечном тонусе, непроизвольные движения. Часто отмечают гепатомегалию. Для изовалериановой ацидурии характерно наличие запаха "потных ног" от мочи и кожи ребенка. Лабораторные показатели - тяжелый метаболический ацидоз, кетонурия и гипераммонемия, иногда умеренная гипогликемия и гиперлактацидемия. Нейтропения, тромбоцитопения, макроцитарная анемия и панцитопения могут привести к неправильному диагнозу, чем является сепсис.

Жизненно важным этапом является удаление токсина (обильное питье с форсированным диурезом, переливание крови, гемодиализ, гемофильтрация и др.) в сочетании со специфическим для данного заболевания лечением(18).

Болезнь мочи с запахом кленового сиропа есть результат дефекта мультиферментного комплекса - дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленное цепью. Заболевание генетически гетерогенно, поскольку может быть вызвано дефектами в различных генах, кодирующих компоненты комплекса(19). Наследуется аутосомно-рецессивно. В период новорожденности манифестирует ступором, изменениями дыхания, включая эпизоды апноэ, миоклоническими судорогами, опистотонусом. Характерным признаком является карамельный запах, исходящий от мочи.

Анализ аминокислот плазмы обнаруживает повышение содержания аминокислот с разветвленной цепью, патогномоничным является наличие в моче аномального метаболита l-аллоизолейцина(20). Для подтверждения диагноза исследуют способность культивируемых клеток декарбоксилировать меченный субстрат.

Лечение - снижение уровня вышеозначенных аминокислот в крови, диета с применением смесей аминокислот, не содержащих лейцин, изолейцин и валин. Если лечение начато достаточно рано, в первую неделю жизни, прогноз благоприятный(21).

3. Неврологический дистресс без метаболической декомпенсации.

Группа включает в себя некетотическую гиперглицинемию, недостаточность сульфитоксидазы и мевалоновую ацидурию.

Некетотическая гиперглицинемия(НГ) - генетически гетерогенное состояние, являющееся результатом дефектов мультиферментного комплекса, расщепляющего глицин, в результате чего эта аминокислота накапливается в организме. Тип наследования аутосомно-рецессивный. При классической форме начало симптоматики приходится обычно на 2-3 дни жизни и характеризуется наличием ступора, судорогами, нарушением дыхания, которое требует механической вентиляции. Диагноз основывается на констатации повышения глицина в крови, моче и спинномозговой жидкости. Кетоз, ацидоз и аномальные органические кислоты в крови не отмечены.

Эффективное лечение к настоящему моменту отсутствует (26,27,28). В случае повторных беременностей в этой семье возможен пренатальный диагноз.

4. Синдром недостаточности печени.

Наследственная тирозинемия тип 1. В основе заболевания - дефект фермента фумарилацетоацетазы, результатом которого является накопление фумарилацетоацетата и, возможно, малеилацетоацетата, которое вызывает гибель некоторых типов клеток, в частности клеток печени. В острых случаях признаки поражения печени быстро нарастают. Гипопротеинемия, гипогликемия и снижение синтеза факторов свертывания крови приводят к отеку, асциту и кровоточивости. Велика вероятность развития первичного рака печени. Параллельно развиваются синдром Фанкони и рахит. С мочой экскретируется сукцинилацетон, что является патогномоничным признаком заболевания. Подтверждение - анализ активности фермента в лимфоцитах. Лечение - диетотерапия, которая однако не предотвращает развитие гепатоцеллюлярной карциномы, а также трансплантация печени и применение препарата NTBC, улучшающего функцию печени и почек(31).

Транзиторная тирозинемия - самое частое нарушение обмена аминокислот у новорожденных ненаследственной природы(32). Считают, что повышение уровня тирозина вызвано задержкой созревания ферментных систем печени, особенно при недоношенности в условиях высокого поступления белка и дефиците витамина С. Состояние нормализуется на нормальной диете при поступлении в организм витамина С.

Референт - Кузьмичева Н.А.

References

1. Green CL, Goodman SI. Catastrophic metabolic encephalopathies in the newborn period. Clin Perinatol 24:773-786,1997
2. Saudubray J-M, Narcy C, Lyonnet L, et al: Clinical ap­proach to inherited metabolic disorders in neonates. Bio Neonate 58:44, 1990
3. Emery JL, Variend S, Howat AJ, et al: Investigation of inborn errors of metabolism in unexpected infant deaths. Lancet 2:29, 1988
4. Lyon G, Adams RD, Kolodny EH: Neurology of Heredi­tary Metabolic Diseases of Children (ed 2). New York, NY, McGraw Hill, 1996, pp 6-9
5. Saudubray J-M, Ogier H, Charpentier C: Clinical ap­proach to inherited metabolic disorders, in FernandesJ, Saudubray J-M, Van den Berghe G (eds): Inborn Meta­bolic Diseases: Diagnosis and Treatment (ed 2). Berlin, Germany, Springer-Verlag, 1995, pp 3-39
6. Barlett K, Eaton SJ, Pourfarzam M: New developments in neonatal screening. Arch Dis Child 77:151-154, 1997
7. Saudubray J-M, Charpentier C: Clinical phenotypes: Di­agnosis/algorithms, in Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds): The Metabolic and Molecular Basis of Inher­ited Disease (ed 7). New York, NY, McGraw Hill, 327, 1995
8. Clarke JTR: A clinical guide to inherited metabolic dis­eases. Cambridge University Press, 1996, pp 176-204
9. Brusilow SW, Batshaw ML, Weber L: Neonatal hyperam-monemic coma. Adv Pediatr 29:69, 1982
10. Brusilow SW, Maestri N: Urea cycle disorders: Diagnosis, pathophysiology and therapy. Adv Pediatr 43:127-169, 1996
11. Cederbaum SD: The treatment of urea cycle disorders. Pediatrics 7:61, 1992
12. Burlina AB, Bachmann C, Wcrmuth B, ct al: Partial N-acetyl glutamate synthetase deficiency: A new case with uncontrollable movement disorders. J Inher Metab Dis 15:395-398, 1992
13. Tuchmann M, Morizono M, Rajagapel BS, et al: The biochemical and molecular spectrum of ornithine transcarbamylase deficiency.J Inher Melab Dis 21:40-58, 1998 (Suppi 1)
14. Brusilow SW, Horwich AL: Urea cycle enzymes, in Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds): The Meta­bolic and Molecular Basis of Inherited Disease (ed 7). New York, NY, McGraw Hill, 1995, p 1187
15. Batshaw M: Inborn errors of urea synthesis. Ann Neurol 35:133-141, 1994
16. Zammarchi E, Ciani F, Pasquini E: Neonatal onset of hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrul-linemia syndrome with favorable outcome. J Pediatr 131: 440-443, 1997
17. Fenton WA, Rosenberg IE: Disorders of propionate and methylmalonate metabolism, in Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds): The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (ed 7). New York, NY, McGraw Hill, 1995, p 1423
18. Burlina AB: Treatment of organic acidurias, in Di Do-nato S, Parini R, Uziel G (eds): Metabolic Encephalop-athies. Therapy and Prognosis. London, England, John Libbey, 1995, pp 103-110
19. Parrella T, Surrey S, lolascone A, et al: Maple syrup urine disease (MSUD) screening for known mutations in Ital­ian patients. J Inher Metab Dis 17:652-660, 1994
20. Treacy E, Clow CL, Reade TR, et al: Maple syrup urine disease: Interrelation between branched chain amino, oxo, and hydroxy acids; implications for treatment; As­sociations with CNS dysmyelination. J Inher Metab Dis 15:121, 1992
21. Nord A, van Doorninck WJ, Greene C: Developmental profile of patients with maple syrup urine disease. J In­her Metab Dis 14:881, 1991
22. Werlin SL: E coli sepsis as a presenting sign in neonatal propionic acidemia. Am J Med genet 46:455, 1993
23. Nyhan WL, Ozand PT: Atlas of metabolic diseases. New | York, NY, Chapman & Hall, 1998 '
24. Sweetman L, Williams JC: Branched chain organic acid­urias, in Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, el al (eds): The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (ed 7). New York, NY, McGraw Hill, 1995, p 1387
25. Chuang DT, Shih VE: Disorders of branched chain amino acid and keto acid metabolism, in Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds): The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (ed 7). New York, NY, McGraw Hill, 1995, p 1239
26. Tada K, Kure S: Nunkelonic heperglycinaemia: Molecu­lar lesion and pathophysiology. Int Pediatr 8:52, 1993
27. Hamosh A, Johnston MV, Valle D, el al: Nonkelotic hyperglycinemia, in Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds): The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (ed 7). New York, NY, McGraw Hill, 1995, p 1337
28. Hamosh A, McDonaldJW, Valle D, et al: Dextromethorphan and high dose benzoate therapy for nonketonic hyperglycicnemia in an infant. J Pediatr 121:131, 1992
29. Hoffmann GF, Charpentier C, Mayatepek E, et al: Clin­ical and biochemical phenotype in 11 patients with mevalonic aciduria. Pediatrics 91:915-921, 1993
30. Johnson JL, Wadman SK: Molybdenum cofactor defi­ciency and isolated sulfite oxidase deficiency, in Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds): The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (ed 7). New York, NY, McGraw Hill, 1995, p 2271
31. Lindstedt S, Hoime E, Lock EA, et al: Treatment of hereditary tyrosinemia type I by inhibition of dioxygenase. Lancet 340:813-817, 1992
32. Mitchell GA, Lambert M, Tanguay RM: Hypertyrosime-nia. in Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al (eds): The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (ed 7). New York, NY, McGraw Hill, 1995, pp 1077-1106