Болезнь  Гиршпрунга,  ассоциированные  синдромы  и  генетика: обзор

Hirschprung disease, associated syndromes, and genetics: review.

J. Amiel, S. Lyonnet
J. Med. Genet. 2001; 38:729-739

Определение и классификация. Болезнь Гиршпрунга (Б.Г.) – это врожденный дефект толстого кишечника характеризующийся агенезией ганглиев подслизистого и мышечно-кишечного нервных сплетений [2]. Дефект является следствием нарушения краниокаудальной миграции клеток нервного гребня при формировании нервной системы кишечника между пятой и двенадцатой неделями эмбриогенеза, и поэтому рассматривается как нейрокристопатия [6,15]. В 80 % случаев аганглиозный сегмент не простирается далее сигмовидной кишки, и лишь в 20 % случаев аганглиоз распространяется проксимальнее сигмы. Описаны четыре варианта Б.Г.: 1) тотальный аганглиоз толстого кишечника (3-8% случаев) [16]; 2) тотальный кишечный аганглиоз [16]; 3) аганглиоз ультракороткого дистального сегмента [17], и 4) аганглиоз проксимального сегмента, при наличии ганглиев в дистальном участке.

Клинические признаки и диагноз. В большинстве случаев диагноз ставят в периоде новорожденности на основе признаков кишечной обструкции: отсутствия мекония в первые 48 часов жизни, увеличения живота, рвоты, неонатального энтероколита [13]. В некоторых случаях болезнь диагностируется позже в связи с тяжелыми запорами, постоянным увеличением живота, рвотой и отставанием физического развития [18]. Редко болезнь манифестирует перфорацией слепой кишки или аппендикса. На рентгенограммах живота, как правило, обнаруживают признаки дилятации проксимальной части толстого кишечника с наличием аганглиозного конуса, сужающегося по направлению к дистальной части, а также нарушение эвакуации бария. Аноректальная мамометрия выявляет отсутствие релаксации внутреннего сфинктера [19,20]. Диагноз подтверждается при биопсии кишечника [21]. Для определения проксимальной границы аганглиозного сегмента используют лапаротомию.

Дифференциальный диагноз. При увеличении живота и нарушении отхождения мекония у новорожденных следует учитывать другие причины обструкции кишечника: мекониальный илеус при муковисцидозе; атрезию, мальротацию или дупликацию кишечника; интестинальный псевдообструктивный синдром.

Лечение и прогноз. Лечение Б.Г. хирургическое, включая традиционную [4,22,23] и лапароскопическую [27] технику операции. К ранним осложнениям относят фистулу, стеноз аностомоза и энтероколит [24], к поздним – хронический запор и недержание кала [25,26]. Смертность составляет около 6%, в основном за счет осложнений острого периода и ассоциированных пороков развития [25]. Лечение тотального аганглиоза остается проблематичным [28,29].

Эпидемиология. Б.Г. встречается, в среднем, у 1 из 5000 живорожденных [5]. Частота Б.Г. вариабельна среди этнических групп [8,10]. Предпочтительно поражаются дети мужского пола в соотношении 4:1 [14]. Изолированные случаи Б.Г. составляют 70%. У12% больных обнаружены хромосомные аномалии. Ассоциированные, врожденные пороки развития и синдромы находят у 18% больных [11,12].

Хромосомные аномалии. При Б.Г. описаны различные хромосомные аномалии. Наиболее частой является простая трисомия 21 хромосомы (90%), встречающаяся у 2-10% больных [5,9-13]. Гипотеза о вкладе генов хромосомы 21 в патогенез Б.Г. [30] не нашла убедительного подтверждения. Интерстициальные делеции, обнаруженные у больных, позволили картировать и исследовать несколько генов: 10q11.2 – RET [33,34]; 13q22.1-32.1 – EDNRB [35-37]; 2q22-23 – SIP1 [38-41].

Синдромы и ассоциированные аномалии. Синдромы, ассоциированные с Б.Г., могут быть классифицированы как: плейотропические нейрокристопатии; синдромы с Б.Г. как облигатным признаком; случайные ассоциации с другими синдромами и единичные наблюдения (Таблица 1). Нейрокристопатии. Нервный гребень – мультипотентная эмбриональная структура, которая дает начало нервным, эндокринным, параэндокринным, краниофациальным, и пигментным клеткам [7]. Таким образом, нейрокристопатии предствляют собой поражение изложенных выше структур в различных комбинациях. Болезнь Гиршпрунга включают в облигатные  признаки синдрома, если она встречается приблизительно у 10% больных [89-93,96,97]. При редких наблюдениях пока нельзя дать однозначного ответа на вопрос являются ли обнаруженные ассоциации важными для диагноза.

Изолированные аномалии. При Б.Г. описан широкий спектр изолированных аномалий, встречающихся с частотой от 5% до 30% [8,9,11,104-107].Так ДМПП и ДМЖП обнаруживают у 5% больных, исключая больных с трисомией 21 хромосомы. Дисплазия или агенезия почек встретилась у 4,4% в выборке из 160 больных. Изменения гениталий, включая гипоспадию, выявляют в 2-3% случаев. Есть сообщения о мальформациях желудочно-кишечного тракта: дивертикуле Меккеля, пилорическом стенозе, единственной пупочной артерии, паховой грыже, атрезии кишечника [109-111].

Молекулярная генетика Б.Г. представляет собой гетерогенное, мультифакториальное заболевание. Известно 8 генов, вовлеченных в развитие Б.Г. у человека: протоонкоген RET, нейротрофический фактор, выделенный из глиальных клеток (GDNF), нетурин (NTN), эндотелиальный рецептор В (EDNRB), эндотелиин 3 (EDN3), фермент 1, конвертирующий эндотелиин (ECE1), SOX10, и SIP1.

Сигнальный путь протоонкогена RET. Ген RET локализован в 10q11.2. Вывод о его причастности к развитию Б.Г. был сделан на основании изучения семей с аутосомно-доминантной сегрегацией Б.Г. [112,113], делеционного картирования [33], идентификации мутаций у больных [116,117], и его экспрессии в клетках, происходящих из нервного гребня. Протоонкоген RET является трансмембранным рецептором [118]. Экспрессия и пенетрантность мутаций RET вариабильна и зависит от пола в пределах семей с Б.Г.. В больших выборках пенетрантность составила 72% у мужчин и 51% у женщин [119]. Мутационные изменения отличаются большим разнообразием и отсутствием горячих точек [119-121]. Мажорные мутации в этом гене, описанные при множественных эндокринных неоплазиях [44,114,115,122-124], in vitro проявляют активирующее влияние на белок [125], в то время как, наиболее вероятным механизмом мутаций при Б.Г. является гаплонедостаточность [126-128]. Мутации гена RET обнаружены только в 50% семейных случаев и в15-20% спорадических случаев Б.Г. [119]. Однако сцепление с локусом RET выявлено в большинстве семей [129], что предполагает участие эпигенетических факторов. Кроме того, в пределах локуса гена RET обнаружены полиморфные гаплотипы, ассоциированные с Б.Г. [130,131]. Одним из лигандов RET является GDNF – фактор выживания нейронов [132-135]. Мутации гена, кодирующего этот фактор, идентифицированы только у шести больных и могут расцениваться как редкая причина Б.Г. [31,142,143]. Однако четверо из этих больных также имели мутации в гене RET или трисомию 21 [21,142].

Эндотелиальный сигнальный путь. Локус 13q22 подходит для Б.Г. исходя из трех резонов: убедительный lod балл, полученный при обследовании большой родословной [30,151,152]; интерстициальная делеция de novo, обнаруженная у нескольких больных с Б.Г. [36,37,153]; сходство между локусом мышиной модели аганглиоза и локусом 13q22 человека [154]. Расположенные в локусе 13q22 гены EDNRB и EDNRA, кодируют сигнальные белки, которые взаимодействуют с эндотелиинами [EDN 1,2,3] [149,150]. На мышах показано что, основным лигандом для EDNRB является EDN3. Мутации в гене EDNRB обнаружены лишь у 5% изолированных случаев Б.Г. [157-160], мутации в гене EDN3 крайне редкие [156]. Пенетрантность гетерозиготных мутаций не полная, мутаций de novo не обнаружено. Кроме того, при ассоциации Б.Г. и краниофациальными и сердечными аномалиями описана мутация в гене, кодирующем металлопротеазу, которая участвует в процессинге EDN 1,2 [162].

SOX 10. Мутации в гене SOX10 обнаружены у больных, имеющих неврологические и пигментные нарушения, наряду с Б.Г. [59,165].

Взаимодействие между путями. Эндотелиальный и RET сигнальные пути могут иметь биохимические перекресты. Описан случай Б.Г., обусловленный сочетанием гетерозиготных мутаций в генах RET и EDNRB [166]. На мышах показано, что Sox10 прямо или косвенно может снижать экспрессию Ednrb [168]. Кроме того, накоплены данные о больных, имеющих мутации более чем в одном гене предрасположенности к Б.Г. (RET+GDNF; RET+NTN; RET+EDNRB).

Мультигенное наследование Б.Г. Результаты сегрегационного и молекулярно-генетического исследования Б.Г. показывают предпочтительность мультигенного наследования этого заболевания, проявляющегося в кумулятивном влиянии нескольких мутаций. В тоже время «тяжелые» мутации RET могут приводить к фенотипическому проявлению, будучи в гетерозиготном состоянии [129]. Клинические проявления болезни в определенной мере обусловлены импринтингом - 78% мутантных аллелей гена RET имели материнское происхождение [169].

Генетическое консультирование. Сегрегационный анализ не синдромальной формы Б.Г. показал, что повторный риск для сибсов варьирует от 1 до 33% в зависимости от пола пробанда и длины его аганглиозного сегмента, а также пола сибса (Таблица 2) [5-14]. В соответствии с парадоксом Картера, наибольший повторный риск имеет сибс мужского пола при наличии пробанда женского пола с аганглиозом длинного сегмента. Из молекулярно-генетических методов имеет смысл лишь тестирование 10 и 11 экзонов гена RET. При ассоциации Б.Г. с другими аномалиями и пороками развития следует применять синдромологический подход.

Таблица 1. Синдромы, ассоциированные с болезнью Гиршпрунга.

Таблица 2. Повторный риск для сибсов при болезни Гиршпрунга.

Список литературы:

Референт – Осипова Г.Р.